核糖體生物發生是一個必要的，需要能量的過程，其放松管制涉及癌癥，老化和神經退化。因此，核糖體的生物發生受到包括p53腫瘤抑制因子在內的各種途徑的監控。在這里，作者首先對175個人類核糖體生物發生因子進行高含量的sirna篩選，尋找它們對p53的影響。

在U2OS細胞中敲除4個和35個蛋白分別降低和增加了p53的豐度，包括BYSL、DDX56和WDR75耗盡后p53的積累，其作用已在多個模型中得到驗證。利用包括亞細胞分離在內的互補方法，作者證明內源性人WDR75是一種核仁蛋白，免疫熒光分析異位gfp標記的WDR75顯示在化學誘導的核仁脅迫下，與幾種典型核仁蛋白一起重新定位到核仁帽。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00882-0

哺乳動物核糖體是由四種核糖體RNA (rRNA)和約80種不同的核糖體蛋白(RPs)組成的復雜細胞機器。核糖體將mrna中包含的遺傳信息翻譯成蛋白質，從而在基因表達程序的執行中發揮重要作用，調控細胞生長、細胞分裂和分化等基本生物過程。核糖體生物發生在核仁中開始，其中包含 18S、5.8 和 28S rRNA 序列的 47S rRNA 前體由 14 亞基酶 RNA 聚合酶 I (Pol I) 和幾個 Pol I 相關轉錄因子（包括選擇性因子 1）轉錄 , 轉錄起始因子 IA 和上游結合因子。

47S rRNA與早期結合RPs和大量核糖體生物發生因子(RBFs)共轉錄組裝成90S過程體。在90S過程成熟為40s前和60s前核糖體亞基的過程中，pre-rRNA經過化學修飾并通過加工釋放成熟的rRNA。5S rRNA在核漿中被Pol III轉錄，隨后與RPL5 (uL18)和RPL11 (uL5)組裝形成5S核糖核蛋白顆粒(5S RNP)，也稱為RPL5/ RPL11/5S rRNA復合物，在正常生長條件下并入60s前核糖體亞基，形成成熟的60S核糖體亞基的中央突起。剩余的RPs在核質和細胞質中逐步組裝成40S前和60S前核糖體亞基。

核糖體生物發生的完整過程涉及約200個rbf，它們在特定的裝配階段暫時與發育中的前核糖體聯系在一起。考慮到核糖體生物發生中大量的細胞資源和能量的投資，核糖體生物發生是由幾個信號通路高度協調的，這些信號通路感知和響應營養物質的可用性、細胞內能量水平、生長因子、有絲分裂原和各種類型的細胞壓力。

由于核糖體的生物發生對許多細胞過程的調節是必不可少的，并且在這個過程中定量和定性的改變有助于多種疾病的發病機制，最明顯的是核糖體病和癌癥，最初的假設是，機制已經進化到感覺這個過程的真實性。早期研究表明，在哺乳動物細胞培養和體內模型中，核糖體生物發生的擾動是由p53信號通路感知的，而不依賴于DNA損傷。

隨后的研究證明，在核糖體生物發生受損時，新生的5S RNP從組裝到核糖體結合人類小鼠雙分鐘2同源物(HDM2)，從而抑制HDM2介導的泛素化和p53蛋白降解。這種檢查點反應也被稱為受損核糖體生物發生檢查點(IRBC)。該模型可能有助于解釋60S核糖體生物發生缺陷如何以5S rnp依賴的方式激活p53。然而，這與以下觀察結果并不一致:40S亞基的RPs的耗盡，即取消40S核糖體亞基的組裝，而不是60S核糖體亞基，也可以觸發5S rnp依賴的p53激活。

最近的證據表明，在核糖體生物發生受損時，5S rnp依賴的p53激活通過觸發凋亡或衰老來抑制腫瘤，并介導核糖體生物發生抑制劑的抗癌作用。因此，識別相關的關鍵因素，并確定調控該通路的分子機制是至關重要的。

在核糖體應激過程中，WDR75定位于核仁并形成核仁帽

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00882-0

在這項研究中，作者系統地消耗了大量參與核糖體生物發生不同階段的 RBF，包括 60S 或 40S 核糖體亞基的 76 個 RP，以深入了解核糖體中的病變 觸發 5S RNP 依賴性 p53 激活的生物發生。因此，作者的研究補充了基于其他讀數的篩選工作，幫助擴展了人們對涉及核仁生物學和核糖體功能的蛋白質的觀點。

與之前由Lafontaine小組發表的專注于RPs的研究一致，作者揭示了60S核糖體亞基中大多數不同的RPs組分的耗盡會觸發強烈的p53激活，而相反的是40S亞基RPs的耗盡。作者還發現了大量rbf，它們的缺失導致p53蛋白豐度的上調，包括WDR75、BYSL和DDX56。基于作者的功能研究，作者現在還描述了WDR75依賴于Pol i介導的轉錄調控機制，以及之前認為的WDR75在90S過程中的pre-rRNA加工中的作用。作者還認為，在WDR75敲低時，這兩個過程的缺陷可能有助于5S rnp依賴的p53激活和細胞命運決定，從而導致細胞衰老。（生物谷 Bioon.com）

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