TP53是一種重要的腫瘤抑制基因，在超過半數的人類癌癥中都發生了突變。TP53的突變不僅削弱了其抗腫瘤活性，而且還賦予突變的p53蛋白致癌特性。p53靶向治療方法開始于識別能夠恢復/重新激活野生型p53功能或消除突變型p53的化合物。直接靶向突變 p53 的治療具有極高的結構和藥物種類依賴性。由于野生型 p53 的突變，通常由野生型 p53 維持的多種存活途徑被破壞，需要激活補償基因或途徑以促進癌細胞存活。

此外，由于突變p53的致癌功能有助于癌癥的增殖和轉移，針對由p53突變改變的信號通路似乎是一個有吸引力的策略。合成致死性意味著雖然在具有合成致死相互作用的兩個基因中單獨破壞任一基因是允許的，但兩個基因的完全破壞會導致細胞死亡。因此，不是直接針對p53，而是利用突變的p53合成致死基因可能提供額外的治療益處。

此外，對非編碼RNA功能的研究進展表明，破壞非編碼RNA網絡具有良好的抗腫瘤作用，支持了靶向非編碼RNA可能在p53突變的癌癥中具有潛在的合成致死作用的假設。這篇綜述的目的是討論用突變p53治療癌癥的方法，重點是直接靶向突變p53，恢復野生型功能，并開發與突變p53的合成致死相互作用。此外，非編碼rna作為突變p53的合成致死靶點的可能性也將被討論。

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

由TP53基因編碼的腫瘤抑制基因p53(在小鼠中稱為Trp53)對正常細胞生長和腫瘤預防至關重要。一般情況下，p53蛋白在正常組織中被其負調控因子(MDM2/X)保持在較低水平。許多內源性和外源性壓力源可以激活 p53，觸發它進一步調節一系列維持體內平衡所必需的細胞反應。在多種應激反應中p53的激活對正常細胞的生存和保護自身免受腫瘤發生至關重要。

然而，TP53在大多數人類癌癥中經常發生突變，導致腫瘤抑制所需的功能喪失(LOFs)，甚至腫瘤生長所需的功能獲得(GOFs)。最常見的p53突變是dna結合域(DBD)錯義突變，它只影響p53蛋白中的一個氨基酸，但對蛋白質的功能有顯著影響。含有p53突變的腫瘤通常進展更快，對抗癌治療反應較差，預后較差。因此，靶向p53治療癌癥是一種有吸引力的策略。

根據p53的狀態，p53治療可能包括防止野生型p53 (wtp53)的降解，抑制突變型p53 (mutp53)，或恢復mutp53的野生型功能。保護wtp53的藥物主要通過干擾p53及其負調控因子(尤其是MDM2)的相互作用來防止后續的泛素化。升高的wtp53水平足以誘導腫瘤抑制反應。根據突變p53蛋白結構的多樣性及其特定的功能缺陷，已經開發了不同的恢復p53功能的策略。此外，p53 GOF突變賦予癌細胞致癌特性，因此，針對這些特定突變可能抑制癌細胞增殖。盡管它們有相對優勢，但由于突變p53變異的普遍存在，這些治療的效果非常有限。因此，一種特別針對大多數突變p53的策略可以為患者帶來更大的治療效益。

自從PARP1抑制劑奧拉帕尼成功用于治療由BRCA1和BRCA2突變引起的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌后，基于合成致死性的抗癌療法受到了極大的關注。術語“合成致死”起源于果蠅研究，指的是通過合成致死相互作用破壞部分基因是可行的，但卻是致命的。因此，利用和靶向合成致死伴侶可能成為對不可修改基因有吸引力的治療策略。TP53是一個不能用藥基因的例子，它經常失去其正常功能，并激活級聯信號通路以促進腫瘤進展和補償功能的喪失。在這些改變的途徑中可能隱藏著大量的合成致命性伴侶。

作為p53最突出的功能之一，研究人員篩選與細胞周期相關的p53合成致命伴侶并不奇怪。mutp53陽性的癌癥失去了誘導G1阻滯的能力，而這種阻滯是由wtp53及其轉錄激活的p21維持的。在DNA損傷后，含有mutp53的癌細胞通過s內和G2阻滯免受累積復制應激(RS)和有絲分裂災難的影響，這是由多種因素調控的。G2檢查點包含第一個被確認的與p53缺陷癌細胞的合成致死相互作用。當暴露于DNA損傷時，缺乏p53的腫瘤特別容易受到G2檢查點失效的影響。S和G2阻滯的某些調控因子已被證明對p53具有合成致命作用。

然而，研究人員對另一種p53介導的途徑感興趣，這些途徑與mutp53結合時具有合成致命作用。此外，合成致死是一個遺傳概念，其實現最終需要蛋白質功能的破壞。隨著對非編碼rna (ncRNAs)功能的越來越多的認識，可以假設，當合成致死伴侶在ncRNAs領域被破壞時，就會發生合成致死相互作用。ncrna是不編碼蛋白質的RNA，但在許多過程中發揮作用，如調節DNA轉錄，調節mRNA降解，它們作為miRNA海綿，并與DNA, RNA或蛋白質相互作用。通過調控ncrna進一步影響其對細胞反應和信號通路的調控，使其成為藥物開發的潛在靶點。

針對p53的多種抗癌治療策略。

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

在這項研究中，作者討論了針對p53的治療策略，從直接靶向到與突變p53合成致死相互作用。此外，隨著對ncrna功能研究的不斷深入，作者研究了在ncrna領域合成的mutp53致死靶點。（生物谷 Bioon.com）

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