在帕金森病的晚期，由于釋放多巴胺的神經元不可阻擋地流失，藥物左旋多巴（levodopa）在治療癥狀方面變得不那么有效。但是，在一項新的臨床前研究中，來自美國西北大學費恩柏格醫學院的研究人員發現，一種靶向這些神經元所在的小型大腦區域---黑質---的基因療法能大幅提高左旋多巴的療效。相關研究結果于2021年11月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。

該基因療法恢復了黑質中的神經元將左旋多巴轉化為多巴胺的能力。從本質上講，這使左旋多巴能夠重建在健康大腦中發現的環境，并消除了導致行動困難的異常大腦活動。

在這項新的研究中，這些作者還對多巴胺釋放神經元（即釋放多巴胺的神經元，也稱為多巴胺能神經元）在帕金森病中喪失的原因做出了解釋。他們使用先進的遺傳工具表明，多巴胺釋放神經元內部的能量工廠（線粒體）遭受損傷---功能性的線粒體復合物I（mitochondrial complex I, MCI）的缺失---足以觸發一連串的事件，這些事件忠實地再現了帕金森病中大腦回路發生的情況。

這些在小鼠身上獲得的發現可能有助于識別處于帕金森病早期階段的人類，開發減緩疾病進展和治療晚期疾病的療法。

關鍵的新發現：

（1）多巴胺釋放神經元中的線粒體遭受損傷足以導致帕金森病的發生。當線粒體開始關閉時，神經元在大腦中完成其工作的能力就會受到影響。沒有足夠的能量來源，神經元最終會枯萎和死亡。這一發現為開發保護線粒體功能的療法開辟了一條新的道路。

（2）與過去30年的想法相反，帕金森病運動癥狀的出現需要大腦黑質中多巴胺釋放的損失。這一發現也為晚期帕金森病患者開發新療法打開了大門。

（3）這些作者證實，靶向黑質的基因療法有效地提高了左旋多巴緩解癥狀的療效。

論文通訊作者、西北大學費恩柏格醫學院神經科學系主任D. James Surmeier說，“開發有效的療法來減緩或阻止帕金森病的進展，需要科學家知道它的病因。這是第一次有確切的證據表明，多巴胺釋放神經元的線粒體損傷足以導致小鼠出現類似人類的帕金森病。線粒體損傷是帕金森病的原因還是后果，長期以來一直存在爭議。如今這個問題得到了解決，我們可以把注意力集中在開發治療方法上，以保護它們的功能，減緩這些神經元的損失。”

美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員確定了一種名為α -突觸核蛋白的大腦蛋白質的一部分，這一部分使它能夠附著在神經元上，從而可能導致帕金森病的發展。帕金森病是一種逐漸惡化的神經系統疾病。這幅圖片顯示從帕金森病患者的腦組織中提取的α -突觸核蛋白聚集物。圖片來源：Public domain image courtesy of Suraj Rajan。

除了為病情緩解療法提供一種明確的靶標，這項新的研究還提供了一種臨床癥狀出現之前的帕金森病模型。該模型中多巴胺釋放神經元的緩慢、漸進式喪失使得科學家們能夠在運動變得困難之前看到大腦中可能發生的情況。

Surmeier說，“這種新的‘類似人類’的模型可能會幫助我們開發測試方法，以識別那些即將在五年或十年內被診斷為帕金森病的人。這樣做將使我們能夠讓他們盡早開始接受可能改變疾病進展的療法。”（生物谷 世聯博研Bioexcellence）

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