人們對類風濕性關節炎(RA)發病機制的認識不斷加深，極大地推動了RA有效治療方案的發展。然而，部分患者對現有治療的反應不足，長期給藥或在非靶點分布所伴隨的全身毒性，以及由于生物利用度不佳而導致的綜合療效，仍然是RA完全緩解過程中尚未解決的問題。到目前為止，這些存在的局限性激發了人們對納米藥物治療類風濕關節炎的全面學術研究。為了提高類風濕關節炎(RA)的給藥效率，制備了多種物理化學性質可控、藥物釋放模式可調或具有主動靶向性的多功能納米載體。本文綜述了近5年來納米藥物治療類風濕性關節炎的最新進展，并簡要討論了幾種新出現的治療策略的潛在應用，如誘導抗原特異性耐受、提前溶解治療或調節類風濕關節炎治療的免疫代謝。

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類風濕性關節炎(RA)是一種復雜的自身免疫性疾病，常導致侵襲性炎癥浸潤和嚴重的關節破壞，并伴有心血管、胃腸道和肺組織的廣泛并存，嚴重降低了RA患者的生活質量和生命。艾滋病影響了全球約1%的人口和中國0.28%的人口。一般認為類風濕性關節炎主要是由環境因素和遺傳易感性共同作用引起的。全基因組研究發現，編碼主要組織相容性復合體II(MHC II)分子的基因與類風濕關節炎的發生發展密切相關，這些分子參與了T細胞對自身反應肽的識別。異常T細胞和B細胞的相互作用，作為自身免疫性疾病的前奏，激活了先天和獲得性免疫反應，破壞了宿主耐受和免疫穩態之間的平衡。隨著免疫反應性的改變，吸煙、吸入灰塵和微生物感染等環境刺激也可能促進類風濕性關節炎的進展。盡管類風濕性關節炎是一種影響多種器官和淋巴組織的全身性疾病，但炎癥關節中的滑膜是炎癥的中心。由于T細胞、B細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞(VEC)、成纖維樣滑膜細胞(FLS)等炎性細胞的快速增殖和活化，滑膜組織異常擴張，新生血管形成，內膜增生，大量炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細胞介素-1b(IL-1b)、前列腺素等，侵襲性蛋白酶如基質金屬蛋白酶(MMPs)等。除大量炎癥浸潤外，破壞性的滑膜滑膜和破骨細胞以及基質金屬蛋白酶也會導致軟骨和骨組織的損傷。

目前的臨床治療包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗風濕病藥物(DMARDs)、糖皮質激素(GCs)和生物制劑，主要集中在通過免疫抑制或抑制某些炎癥介質來緩解RA的癥狀。布洛芬等非甾體抗炎藥可通過抑制環氧合酶(COX)有效地緩解疼痛和腫脹。然而，它們不能改變潛在的疾病過程，并與嚴重的胃腸道損傷有關。地塞米松(Dex)等GCS具有較強的抗炎作用，能迅速減輕炎癥浸潤，但其不良反應限制了長期或大劑量使用。包括甲氨蝶呤(MTX)在內的DMARDs被認為是減緩RA進展的有效藥物。強烈建議在臨床應用中聯合使用多種DMARD或GC，以達到更好的抗炎效果，避免劑量遞增帶來的副作用。生物制劑，包括細胞因子拮抗劑、B細胞耗盡劑、T細胞共刺激調節劑和激酶抑制劑，由于其特異性和選擇性，在控制RA活性方面顯示出很大的改善。HUMIRA(抗腫瘤壞死因子-α的單克隆抗體)是近3年來世界上最暢銷的10種藥物之一，在治療風濕性疾病方面顯示出很高的療效。然而，相當數量的患者在多次給藥后表現出較低的反應性。從天然植物中提取的中藥，包括姜黃素、白藜蘆醇、阿魏酸和雷公藤甲素，也被證明對治療包括關節炎在內的炎癥性疾病有效。

除上述常規藥物治療類風濕性關節炎外，基因治療正逐步進入臨床應用。2017年，韓國食品藥品安全部批準了首個基因療法Invossa，該療法利用逆轉錄病毒的優勢，將轉化生長因子-b(TGF-b)基因導入受影響的關節，用于治療關節炎。與此同時，重組腺相關病毒(AAV)將干擾素-b輸送到RA患者關節的I期臨床試驗正在荷蘭進行。盡管基因醫學在關節炎治療方面取得了顯著進展，但這一領域仍處于初級階段。因此，作者預計，在不久的將來，RA治療的基因藥物將取得令人鼓舞的成就。

正常滑膜與炎癥部位生理微環境的比較

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在治療藥物到達炎癥部位并發揮作用之前，必須克服體內多個生理障礙才能達到理想的治療效果。藥物一旦進入血液循環，就會面臨網狀內皮系統(Res)的吞噬和蛋白酶的破壞。此外，這些藥物制劑在體內給藥時，會難以辨別地分布在全身各處，導致治療效果受損，副作用的風險增加。最重要的是，即使藥物到達發炎的關節，它仍然會很快從關節間隙清除出去。一般來說，理想的藥物釋放系統應該克服上述體內障礙，最終使包封劑的治療效果最大化。

納米級藥物輸送系統為克服目前治療方法的缺點提供了一條很有前途的途徑。研究表明，納米載體可以增加藥物的溶解度，延長藥物的流通時間，減少藥物的清除率，并以可控的方式將藥物輸送到疾病部位。最近，新興的多功能納米載體具有復雜的靶向遞送或可轉化特性，旨在實現智能藥物遞送和提高治療效果。

一般說來，將有效的治療藥物與有效的給藥策略相結合是治療類風濕關節炎的一種有吸引力的嘗試。在這篇綜述中，我們重點介紹了近5年來類風濕關節炎治療的先進藥物傳遞的最新進展。此外，還討論了在類風濕關節炎治療方面出現的有前景的治療策略和學術研究和臨床翻譯的未來前景。本綜述可能會為進一步研究有效的類風濕關節炎治療帶來新的思路。（生物谷 世聯博研Bioexcellence）

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