萊伯視神經病變（Leber hereditary optic neuropathy, LHON），又稱萊伯視神經萎縮，是線粒體失明（mitochondrial blindness）的最常見原因。在一項新的臨床研究中，英國劍橋大學Patrick Yu-Wai-Man博士和法國巴黎視覺研究所José-Alain Sahel博士領導的一個國際團隊將一種基因治療載體注射到LHON患者的一只眼睛中，可以顯著改善雙眼的視力。相關研究結果發表在2020年12月9日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy”。

圖片來自CC0 Public Domain。

在這項具有里程碑意義的3期臨床試驗中，這些研究人員成功治療了37名LHON患者。待進一步臨床試驗后，這種治療方法可能幫助全世界成千上萬的人恢復和保留部分視力。

這些研究結果表明，78%的接受治療的LHON患者雙眼視力得到了顯著改善。這表明未經治療的一只眼睛的視力改善可能是由于接受注射的那只眼睛中的病毒載體DNA發生轉移。

LHON會影響一種特殊類型的視網膜細胞，即視網膜神經節細胞，從而導致視神經變性和雙眼視力迅速惡化。在發病后的幾周內，大多數受影響的人的視力會惡化到法定失明的程度。只有不到20%的病例可以恢復視力，只有少數人的視力可以達到20/200（標準視力表上最大的字母）以上。LHON的發病率約為三萬分之一，大多數為男性，癥狀通常在二三十歲的時候出現。大多數患者的MT-ND4基因發生m.11778G>A突變。現有的治療這種致盲性視神經病變的方法仍然有限。

Sahel博士說，“作為治療這些年輕患者的人，我對缺乏有效的治療方法感到非常沮喪。這些患者在幾周到幾個月的時間里迅速失去視力。我們的研究為治療這種年輕人所患的致盲性疾病提供了很大的希望。”

這些研究人員將rAAV2/2-ND4--一種含有修飾過的cDNA的病毒載體---注射到37名在6至12個月出現視力喪失的患者的一只眼睛后部的玻璃體腔中，他們的另一只眼睛接受了假注射（sham injection）。這種稱為線粒體靶向的技術由法國巴黎視覺研究所開發，并授權給GenSight Biologics公司。

Yu-Wai-Man博士說，“我們預計只有接受基因治療載體的一只眼睛的視力才會得到改善。頗為意外的是，在2年的隨訪中，這項臨床試驗中78%的患者雙眼都按照相同的軌跡得到了改善。”

接受治療的一只眼（下稱治療眼）在以三條視力線表示的ETDRS視力表上顯示的最佳矯正視力（best-corrected visual acuity, BCVA）平均改善了15個字母，而接受假注射的那只眼（下稱假治療眼）平均改善了13個字母。由于一些患者在登記時仍處于疾病進程的動態階段，因此從最低點（每只眼最差的BCVA）開始的視力提升幅度更大：治療眼達到28.5個字母，假治療眼達到24.5個字母。

Yu-Wai-Ma博士說，“通過替換有缺陷的MT-ND4基因，這種治療方法可以將視網膜神經節細胞從m.11778G>A突變的破壞性影響中解救出來，保留功能并改善患者的視覺預后。結果就是可以改變患者的生活。”

這些研究人員發現，治療眼達到視力好于或等于20/200的可能性增加了大約3倍。使用美國國家眼科研究所視覺功能問卷-25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25）對患者報告的結果進行評估，也證實了這種治療對患者的生活質量和社會心理健康帶來了積極影響。

隨后，這些研究人員在食蟹猴中進行了一項研究，以調查對一只眼睛的治療如何能帶來另一只眼睛的改善。食蟹猴的視覺系統與人類的視覺系統相似，這使得基因治療載體的分布和效果可以得到更詳細的研究。單眼注射rAAV2/2-ND4，3個月后，對眼睛和大腦各部位的組織進行分析，利用轉基因特異性定量PCR測試方法定量檢測存在的病毒載體DNA。

在食蟹猴未經治療的一只眼睛的前段、視網膜和視神經中檢測到病毒載體DNA。因此，在未經治療的一只眼睛中觀察到的意外視覺改善可能反映了rAAV2/2-ND4的眼間擴散。需要開展進一步的調查來證實這些發現，以及是否有其他機制導致這種雙眼改善。

Yu-Wai-Man博士說，“用基因療法拯救視力已經成為現實。該療法已被證明是安全的，目前我們正在探索最佳治療窗口。”

Sahel博士補充道，“我們的方法并不局限于恢復視力。其他線粒體疾病也可能使用同樣的技術加以治療。”（世聯博研(Bioexcellence) 世聯博研Bioexcellence）

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