Precigen作為Intrexon的全資子公司，自今年10月與Ziopharm簽訂新的許可協議后，于昨日宣布：FDA已經批準了其PRGN-3006研究性新藥（IND）申請。PRGN-3006 UltraCAR-T是一種自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于治療復發或難治性急性髓性白血病（AML）和高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）。

PRGN-3006 UltraCAR-T是一種多基因CAR-T細胞療法，利用睡美人平臺（SB系統）共表達嵌合抗原受體、膜結合白介素-15（mbIL15）以及針對復發或難治性AML和更高風險MDS的控制開關。這一項人體1期臨床劑量遞增研究將評估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和最大耐受劑量，將與Moffitt癌癥中心合作進行。

正如上周關于Ziopharm的文章中介紹的，基于SB系統，可將CAR-T細胞的制造時間從幾周縮短至兩天。更多詳細內容可見以下推薦閱讀。

基于此的Precigen的UltraCAR-T平臺的關鍵優點可概括如下：

1.使用多基因載體進行非病毒基因轉移，以表達多種效應基因進而有更好的腫瘤靶向的特異性以及控制性，而且消除了對病毒載體的需要。

2.mbIL15的共表達，可增強UltraCAR-T細胞免疫激活的特異性和持久性，有助于解決T細胞衰竭的問題，這也是當前CAR-T療法的常見問題。

3.控制開關實現對T細胞的控制，改善潛在的安全性。

4.使用專有的非病毒基因轉移技術可快速制造UltraCAR-T細胞，無需離體增殖，從而大大縮短了患者的等待時間。

Precigen總裁Helen Sabzevari博士表示，“FDA對于UltraCAR-T的IND許可是患者和Precigen達到的另一個重要的里程碑。我們致力于盡可能快速有效地開發PRGN-3006 UltraCAR-T，目的是為這些患者提供有效的治療選擇。”

關于急性髓性白血病（AML）

在2018年，美國將診斷出近2萬例AML新病例，主要是成人。 AML是成人中最常見的白血病類型之一。 AML在45歲之前并不常見，平均診斷年齡約為68。AML患者的預后較差，平均5年生存率約為25％，5年生存率低于5％的老年AML患者（≥65歲）的中位生存期很短，從65歲到74歲的患者為3.5個月，對于≥85歲的患者為1.4個月。

關于骨髓增生異常綜合征（MDS）

MDS是70年代成人中常見的骨髓疾病。目前尚不清楚美國的發病率，但估計每年的發病率為10,000以上。使用國際預后評分系統（IPSS-R），MDS患者中，高IPSS-R風險組的中位生存期不到一年，低ipsS-R風險組則超過8年。

細胞和基因治療基于非病毒載體

技術或將成為新趨勢

1.細胞和基因治療的病毒載體制造面臨緊缺

目前，超過一半（約59％）正在開發的候選基因療法使用病毒載體，而只有13％通過非病毒載體（如質粒）遞送。另外管線中也有28％的載體類型無法確定，因為沒有公開。

病毒載體的制造過程復雜、成本昂貴且受到嚴格控制。監管上，在臨床試驗的早期階段難以符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，缺乏用于評估載體效力和安全性的標準分析方法。運輸上，病毒需要在遠低于保存大多數生物制劑的溫度下冷凍保存。

可以說，載體的供應成為生產制造環節的關鍵挑戰，并且可能是細胞和基因治療領域中最大限制因素之一。

2. 基于轉座子技術的非病毒載體

    系統開始受到關注

本文提到的SB轉座子是其一，還有PB轉座子，可以克服瞬時表達的問題，具有固有的穩定表達整合入核基因的能力。

piggyBac轉座子最初于1983年在飛蛾中發現，但直到2005年才被成功用于哺乳動物細胞的基因操作。像其他轉座子一樣，piggyBac有兩個組件：一個轉座子和一個轉座酶。對于這種技術最重要的是，轉座酶能夠以完全無縫的方式切除轉座子，不留下任何序列或突變。此外，piggyBac具有很高的載貨能力（超過200 kb已被證明）。

piggyBac轉座子系統已成功用于人類T細胞的基因修飾。在人類T細胞中，整合位點定位顯示piggyBac不優先整合到或接近知已的原癌基因。使用piggyBac轉座子修飾以表達靶向CD19抗原的嵌合抗原受體的人T細胞能有效地殺死表達CD19的人淋巴瘤細胞，證明了piggyBac修飾的T細胞的功能活性。

非病毒載體CAR-T是否會成為新的潮流和趨勢，我們拭目以待?。?a class="channel_keylink" target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; overflow-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(102, 102, 102); outline: none;">世聯博研(Bioexcellence)bioon.com）

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