紋狀體（striatum）調節著人類社會行為的不同特征，也是在許多神經系統疾病中受到影響的區域。在一項新的研究中，來自意大利、英國和美國的研究人員構建出人類早期胎兒發育過程中該區域的綜合單細胞圖譜，同時考慮了蛋白編碼轉錄物和長基因間非編碼RNA（long intergenic noncoding RNA, lincRNA）。相關研究結果發表在2021年5月7日的Science期刊上，論文標題為“The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum”。

對人類紋狀體發育的分子機制的理解受到了限制，這是因為相關的胎兒組織很少，而且在大多數基因鑒定研究中只使用了有限的一組蛋白編碼基因。這些作者構建出外側節隆起（lateral ganglionic eminence, LGE）---紋狀體的前體結構---的細胞特異性分子圖譜。

這些作者的第一個目標是利用批量RNA測序（bulk RNA sequencing）確定這個區域的新鑒定的lincRNA目錄。這個目錄應該有助于澄清人類發育的具體特征，因為lincRNA表現出加速進化，具有高度的細胞特異性，并且是大腦發育所需要的。

這些作者的第二個目標是了解中棘神經元（medium spiny neuron, MSN）---紋狀體的主要細胞類型---是如何分化和多樣化的，以及哪些基因是命運決定的主要調節因子。MSN分化為D1和D2類型，因其表達人類多巴胺受體的兩個變體之一（D1和D2）而得名。他們使用單細胞RNA測序來推斷MSN的發育狀況，并確定和驗證它們的命運標志物。

紋狀體發育的分子藍圖，圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf5759。

批量RNA測序使得這些作者能夠對人類發育中的端腦不同區域的1116個新的lincRNA進行注釋，他們發現這些lincRNA在物種間的保守性低于以前在成年大腦中發現的那些lincRNA。批量RNA測序使得他們能夠確定紋狀體相對于周圍區域的獨特特征，并且他們鑒定出亨廷頓蛋白（huntingtin, HTT）是這個大腦區域的一個特定的上游調節因子。

隨后，這些作者根據編碼RNA和新發現的lincRNA，對LGE的96789個單細胞進行分析。這使他們能夠發現15種不同細胞狀態的轉錄譜，其中包括在整個進化過程中獲得的lincRNA。他們發現，一種共同的祖細胞產生了D1-MSN和D2-MSN，而且這種祖細胞與中間神經元的祖細胞不同。他們還發現了D1-MSN和D2-MSN的有絲分裂后的前體細胞狀態，它們屬于一系列關鍵的命運決定因素。最后，他們確定一組定義了D1-MSN和D2-MSN的基因調控網絡，并發現在電腦模擬中敲除控制這些基因調控網絡的轉錄因子可導致兩種MSN譜系的阻滯，阻斷特定的MSN類型，或不同MSN命運之間轉換。

綜上所述，這些作者的發現揭示了調控人類紋狀體發育的分化層次。他們預計，這項研究中確定的一組轉錄因子和lincRNA將被用來在體外重建MSN分化，然后這些細胞可用于亨廷頓舞蹈病（HD）的細胞替代療法。此外，他們預計這種圖譜將指導與HD有關的發育成分的調查。最后，他們預見，他們的lincRNA目錄將有助于理解人類紋狀體中存在而在其他物種中不存在的額外的微調機制。（世聯博研(Bioexcellence) 世聯博研Bioexcellence）

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