靶向TGF-β的CAR-T細胞療法有潛力治療實體瘤

來源:生物谷

美國加州大學洛杉磯分校副教授、瓊森綜合癌癥中心成員Yvonne Chen對諸如T細胞之類的免疫細胞進行基因改造使得它們攻擊最會躲避的敵人：癌癥。新的癌癥免疫療法產生的免疫細胞可以有效殺死血液癌癥，但是卻很難殺死實體瘤。她正在設計讓免疫細胞“打敗”實體瘤的方法。她于2020年2月18日在美國加州圣地亞哥市舉辦的第64屆生物物理學會年會上介紹她的研究。
實體瘤被TGF-β包圍著，從而抑制腫瘤環境中T細胞的活性。然而，T細胞經基因改造后可抵抗這種抑制，而且經激活后可抵抗腫瘤。圖片來自ZeNan Chang。
T細胞是一種白細胞，巡邏并攻擊我們體內的入侵者，但它們也需要避免攻擊我們自己的細胞，這是癌癥能夠逃避免疫系統監視的一種方式。實體瘤是在體內形成腫瘤塊的癌癥，占癌癥病例的90％，甚至可以讓免疫細胞失活。這些腫瘤可以被一種稱為轉化生長因子β（TGF-β）的蛋白包圍。蛋白TGF-β可以抑制腫瘤環境中T細胞的活性。Chen發現了一種幫助T細胞克服TGF-β抑制來抵抗腫瘤細胞的方法。

T細胞經基因改造后表達稱為嵌合抗原受體（CAR）的受體，這種受體旨在識別腫瘤相關蛋白，即腫瘤抗原。一旦遇到呈遞靶抗原的細胞后，CAR-T細胞可以結合靶細胞并殺死它。鑒于CD19是B細胞上發現的一種抗原，經過基因改造后可表達靶向結合CD19的CAR的T細胞（CD19 CAR-T）已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療B細胞白血病和淋巴瘤。

盡管CD19 CAR-T細胞療法已顯示出令人鼓舞的臨床結果，但是有時在整個治療過程中，會出現沒有CD19的癌細胞群體。Chen說，“臨床試驗表明，接受CD19 CAR-T細胞治療的淋巴瘤患者中有50％會在6個月內復發，其中許多病例涉及不再表達CD19的腫瘤細胞。”為了避免這種情況，Chen設計了靶向CD19和CD20的T細胞，以降低任何癌細胞逃避治療的可能性。這種雙特異性CAR-T細胞療法目前正在加州大學洛杉磯分校開展的I期臨床試驗中進行測試。

除了血液癌癥以外，實體瘤一直是Chen實驗室正在進行的許多研究工作的重點。 Chen說，“免疫療法對血液腫瘤效果很好，但對實體瘤效果不佳，部分原因是TGF-β誘導的免疫抑制。”她采用經過基因改造后靶向TGF-β的CAR的新方法是針對實體瘤的良好開端。 “TGF-βCAR已顯示出安全有效地增強T細胞療法抗腫瘤功效的潛力。”

Chen和他的同事們構建出能夠通過增強防御能力來對TGF-β做出反應的CAR。Chen說，“表達TGF-β反應性CAR的T細胞不是在TGF-β的作用下受到抑制，而是會做好準備在暴露于高濃度的TGF-β時遇見并攻擊腫瘤細胞。” Chen及其同事們正在開發還靶向另一種腫瘤特異性標志物的TGF-βCAR-T細胞，以便開發可以有效對抗免疫抑制性實體瘤的下一代T細胞療法。（生物谷 Bioon.com）