-在最近一項研究中，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的研究人員描述了癌細胞的死亡受體信號途徑如何影響其對CAR T細胞的耐受性。這些發現可能為CAR T療法受性的血液癌患者提供治療方面指導。相關結果發表在最近的《Cancer Discovery》雜志上。

CAR T細胞療法是通過修飾患者自身的T細胞，以靶向和殺傷體內的癌細胞。這些細胞被注入患者體內后，它們會擴增并且靶向攻擊表達特異性受體蛋白的癌細胞。在急性淋巴細胞性白血病（ALL）患者中中，約有10％至20％的患者患有對CAR T細胞產生了耐受性，但直到現在，研究人員仍不了解原因。

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“大多數理論都圍繞著T細胞的缺陷，但是我們的研究表明，問題出在癌細胞本身的死亡信號通路，它阻止了T細胞發揮作用”。共同作者Marco Ruella博士說道。

研究人員首先對稱為Nalm6的ALL細胞系進行了基于全基因組CRISPR / Cas9的篩選，以分離與CAR T耐受性產生相關的信號途徑。研究小組發現，在所有抗CAR T治療的細胞中，都有細胞死亡信號途徑的基因（FADD，BID，CASP8和TNFRSF10B）的活性下降的現象，而抗細胞死亡途徑所需的基因（CFLAR，TRAF2和BIRC2）則表達水平較高。當他們在動物模型中對此進行測試時，其效果甚至超過了他們在體外觀察到的效果。進一步，作者發現癌細胞的這些變異導致癌細胞的生存期延長以及T細胞功能障礙。

之后，該團隊分析了來自患者群體中應答者和非應答者的白血病細胞和T細胞（輸注前后）中的基因表達情況。他們發現，在兩項臨床試驗中，癌細胞中的死亡受體信號傳導途徑與對CAR治療的反應性直接相關，進一步表明死亡受體信號傳導是ALL患者對CAR T治療產生耐受性的關鍵調節因子。（世聯博研(Bioexcellence)世聯博研Bioexcellence）

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