獲得信任的關鍵，是從坦率的“審問”心態開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和具有前瞻性的驗證。

對于了解更多的藥物獲益與風險，真實世界證據（real world evidence，RWE）可能提供一個機遇。如何把這樣的機遇變為現實？近日，來自于歐洲藥品管理局(EMA)的多位官員，在美國臨床藥理學與治療學學會主辦的《臨床藥理學和治療學》（Clinical Pharmacology and Therapeutics）雜志上發表文章，討論如何將RWE轉化為可信的證據。

障礙

隨著電子病歷生態系統的發展，數據量也隨之增長。解決包括數據丟失在內的數據質量問題，以及術語和數據格式的差異，將更具挑戰性。行業和監管機構已經認識到，需要質量保證和對照程序，采取一系列舉措，力爭將真實世界數據（real world data，RWD）的質量提升到監管機構可接受的水平。利益攸關方之間的協作，以及數據處理和質量改進的機會正在不斷增長。盡管進展時斷時續，但可以預期，行業最終將實現讓不同來源的醫療數據，保質保量地供研究人員進行二次分析。在諸如用藥、疾病流行病學或安全性評估等方面，RWD輔助用途正在逐漸完善。如果最終實現充分應用，RWD能夠用于功效證明、分層治療等領域，為監管、報銷和個體化治療決策提供信息。

新的數據源，有助于解決目前正在探索研究的其它問題。但即便是高質量數據，如果缺乏充分的統計學方法題取、分析和解讀，也不能轉化為可信任的證據。為解決這一瓶頸問題，在過去十年中，行業提出或改進了一系列相對新穎的方法，以便能夠分析RWD或將RWD與隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）數據結合起來。支持者認為，這些方法可以消除可能的偏倚，提供可靠證據。然而，很多人士認為，由于非RCT方法容易產生大量未被發現的結果或偏倚，因此接受非RCT方法，會導致證據質量降低。論文作者認為，RCT方法仍將是最好的可用標準，在很多情況下是必需的，但需要其它方法補充，解決傳統的RCT方法不可行或存在倫理爭議的問題。

有意規避使用新穎、可靠的方法，也會產生同樣有害的后果。藥品監管中“方法厭惡”（methodology aversion），指的是監管機構（以及其他決策者），不愿意采用新的統計學方法或其它數據分析方法。在醫藥生態系統的所有利益攸關方中，不同程度的“方法厭惡”并不鮮見。不愿意采用新方法的部分原因，可能是出于擔心、保守，或是對新方法缺乏深入了解。從研究者的角度看，如果只專注于新穎的研究設計與分析，缺乏對相關方法的檢驗與驗證，會導致外部利益攸關方對真正有用的方法缺乏了解，可能會使得工具箱會變成“黑箱”，從而落入“黑箱陷阱”（black-box trap）。

方法開源于設計

來自真實世界數據（RWD）和完成的RCT試驗的患者數據，正在以前所未有的規模被運用于二次分析；業界采用了一系列新方法和研究設計。論文作者表示，適當的方式，是擺脫過熱，冷靜下來。為確保監管機構能夠接受新的分析方法，要經過檢驗與驗證。這些檢驗與驗證方法，幾乎與評估新藥的方式大致相同：按照具有前瞻性、設立對照、按照預先商定的既定計劃的方式開展。

借力監管科學，尋求解決之道

認識到創新的快速發展，以及監管機構在催化和賦能監管科學與創新中的重要作用，EMA在去年12月發布了監管科學發展戰略。旨在通過協作推動證據生成，提高評價的科學質量，“為監管機構和衛生技術評估（HTA）/支付方提供更好的證據，支持監管評估和決策”，以及“以患者為中心的藥物可及”。戰略中提出的相關措施，包括促進臨床試驗創新（側重于新的試驗設計、統計概念、終點和數據采集方法），以及開發將臨床照護數據源納入監管決策的方法。

EMA一直通過科學建議程序，支持在藥物研發領域中，針對具體用途的創新開發方法獲得資質確認。通過監管機構與創新者之間的互動，確定新方法符合預期用途所需要開展的研究和活動。通過與衛生技術評估機構、支付方、患者權益組織、利益攸關方協作，在保證充分、透明的條件下，確保所有的相關信息都能經過科學審查和詳細討論。

論文作者提請各界關注將新數據源投入實際運用的潛在障礙。研究者不應只專注于新穎的研究設計與分析，還應檢驗與驗證相關方法，避免落入 “黑箱陷阱”。為克服“方法厭惡”，新方法的開發者應前瞻性地解決“數據厭惡”問題，并且應回顧性地利用開放訪問RCT和RWD，檢驗新方法。

論文作者認為，獲得可信度的關鍵，是從坦率但“審問”的心態開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和前瞻性的驗證。此外，有必要預先就“防火墻”達成方案，以確保對方法的評估既不會危及產品，也不會補救產品。“如果開發者希望審評員接受新方法，就必須在方法學開發中，用一些受試藥品來試試斤兩。”(生物谷Bioon.com）

小編推薦會議 2020（第四屆）RWE真實世界研究峰會

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