藥品研發、申請、審評、獲批、上市后監管、報銷，構成一個連續統一體。藥品的最終消費者，是患者；患者使用藥品，離不開支付方（payer），當罕見病、支付方、真實世界證據（real world evidence， RWE）這幾個熱點聚焦在一起時，孤兒藥研發中，有什么成功的RWE用例？面臨什么樣的機遇和困難，不妨看看對歐、美國家支付方的調研結果。

三個熱詞：罕見病、支付方、真實世界證據

Syneos Health最近發布題為《真實世界價值：推進支付方對罕見病真實世界證據的了解》（Real World Value： Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）報告。根據Syneos Health的最新報告，對于在設計、測試和審查罕見病療法中采用應用真實世界證據RWE，盡管越來越受到關注，但支付方在做出報銷和處方決定時，情況如何？

Syneos Health以通訊調研的方式，調研美國、歐洲的支付方、藥品開發商、監管專家，以及患者權益組織，研究了有關生成和使用RWE的問題。

報告表明，美國的受訪者，似乎對RWE有更多了解。盡管55％的美國支付方表示，熟悉RWE條款，但他們表示，相關機構并未廣泛使用相關術語。37%受訪的歐洲支付方，表示并未廣泛應用RWE術語。此外，盡管60％的美國受訪者表示，RWE可以在現實情況下提供穩健可靠的數據（robust data）；但只有42％的歐洲受訪者表示RWE反映了現實情況。受訪的所有美國支付方都指出，不同電子病歷之間，缺乏標準化和互操作性。超過一半的受訪者表示，缺乏標準化與互操作性，是采用RWE面臨的最大限制因素。相比之下，歐洲受訪者中，只有34％認為，最大問題是缺乏標準化。對RWE的接受程度，在不同的歐洲國家，差異很大。在意大利和西班牙，RWE可以影響國家層面與地方層面的支付方決策。但在德國，對于來自于醫藥商的RWE的有效性，支付方表示質疑。

該報告強調，在支付方、監管機構和醫藥商的關注重點方面，存在脫節。部分原因在于，在支付者的預算問題上，罕見疾病排名靠后。此外，受訪的美國支付方，大多將RWE視為在標簽擴展，或是上市后監督中采用的工具；相關受訪者并不認為，RWE與真實世界數據（real world data）可用于確定新產品安全性和有效性。

Syneos Health首席執行官Alistair Macdonald先生在一份聲明中表示，相關研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必須彌合RWE有效性和價值方面的知識鴻溝，改善罕見病患者的藥物可及性。“來自于利益攸關方的反饋表明，支付方需要協作，結構合理的演練和標準制定，以便能夠與其它的行業利益攸關同步前行。關鍵在于對話，現在正當其時”。 “盡管在罕見病領域，圍繞RWE參與度，支付方與行業和監管機構不同，但只要監管機構和行業團體關注支付方的擔憂，進一步加深了解，就不會有任何障礙。”

藥品監管機構的態度

現實情況卻是，監管機構越來越鼓勵使用RWE。FDA已發布正式指南，闡明和回答了有關數據源、數據生成、有效性、實用性等的問題。FDA前任局長Scott Gottlieb醫生，一直倡導RWE。近日，在《美國管理醫療雜志》（National Journal of Managed Care）組織的以患者為中心的腫瘤醫療照護（Oncology Care）會議上，Gottlieb醫生認為，在藥品審批中運用RWE，將呈現更快的加速態勢。包括來自于電子病歷和醫療保險索賠數據的RWE，能夠讓監管機構“填補空白”。Gottlieb醫生表示，當用于評價罕見病癥或其它未竟醫療需求時，通過采用RWE，甚至可以去除嚴格隨機化的要求。

去年12月，時任FDA局長的Gottlieb醫生，在FDA公布的《FDA真實世界證據計劃框架》文件中，深入闡述了RWE。這份文件，說明了FDA將如何依據《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）規定，執行國會指令。國會授權FDA，對一個至少覆蓋1千萬名患者的數據庫，投入5000萬美元；這意味著，FDA必須證明使用這筆投入的合理性。Gottlieb醫生認為，對于RWE的運用來講，這是一個真正的轉折點，意味著，FDA有義務弄清楚，如何使用這些實際數據去回答監管問題。

對于RWE，盡管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb醫生表示，伊馬替尼（格列衛）較新的適應癥獲批，就是基于目前被稱為RWE的證據。他表示，變化已經發生，當申辦方提交采用電子病歷或保險索賠數據的申請時，監管機構將負責將證據整合到決策過程的方法。“大家推開一道門，就會改變態勢。”

實用性臨床試驗（pragmatic trial）、單臂研究、合成對照臂試驗（synthetic trial）等創新的研究方法，有望改變生物藥物研究，尤其是在罕見病中。歐美的藥物開發人員和監管機構，正在擴大這些研究模型的使用。這些研究模型，依賴于源于自然歷史、登記冊、患者病歷，處方，以及保險索賠數據庫等的RWE。

面臨的困難

然而，盡管研究在不斷擴展、推進，但涉及到罕見病的市場準入仍然不多，即便是美國和歐洲的患者，也常常會遭遇到延遲和其它障礙。美國的支付方，仍然堅持要求幾乎所有罕見病適應癥已獲批的治療藥物。而在歐洲，即便在一項突破性治療藥品獲批之后，審議是否予以報銷，往往會需要數年時間。

Syneos Health的調研結果表明，支付方在做出報銷和制定處方集決策時，并沒有完全認識或重視RWE。這樣的調研結果，可能有助于解釋罕見病患者和家庭面臨的一些進入障礙。

調研結果顯示，在涉及罕見病時，很多支付方不愿意接受基于RWE的陳述或衛生經濟學預測，申辦方在卷宗中提供了這些陳述與預測。造成這種情況的部分原因，是因為這些支付方專注于癌癥、糖尿病和心血管疾病等治療領域，這些治療領域的花費，占了藥房和醫療預算的很大一部分。

另一方面，即便支付方一直在自己的索賠數據庫中采用RWE，支付方也往往不會密切關注RWE的監管運用如何發展變化。結果造成，支付方的藥房和治療學委員會所遵循的內部流程，其發展變化軌跡，并未與RWE在藥品監管運用方面的變化發展合拍。

受訪的大多數美國支付方，將諸如“RWD”和“RWE”之類的術語，與上市后監督監測，或是衛生經濟學產出研究（health economics outcomes research，HEOR）相關聯；或者在某些情況下，與標簽擴展申請提交相關聯。這些支付方并不認為，RWE可以回答有關上市新藥安全性和有效性的問題。盡管歐洲的支付方對RWE術語更為熟悉，但也提出了許多問題和疑慮。

縮小對RWE的理解鴻溝

醫藥商能夠做些什么，幫助縮小認識上的差距？而且，醫藥行業是否有辦法解決支付方對RWE的擔憂，使得市場準入能夠與研究創新和監管變化保持同步？ 通過采取下述步驟，藥品研發者可能可以縮小對RWE的理解差距，并有助于改善罕見病的患者和家庭的市場準入。

明確RWE詞匯表

在Syneos Health的調研中，支付方的答復顯示，與RWE之間，只是存在模糊的關聯，幾乎沒有使用RWE的緊迫感。藥品開發者應通過全行業范圍的努力，使RWE詞匯標準化，并使支付方熟悉其效用和優點。此外，FDA醫療保健經濟學信息（healthcare economic information， HCEI）指南，允許醫藥商與支付方之間，就RWE等主題，進行更廣泛的對話。為了充分利用這些新機會，醫藥商必須提高自己對HCEI指南的深入理解。

改善觀察性臨床試驗透明度

依據RWE行業聯合工作組的規定，從事前瞻性和回顧性觀察試驗的研究者，在進行分析之前，應在公開網站發布相關的公開網站，并證明如何確保結果與原始方案相符。研究者還應該為其他研究人員復制研究成果創造機會，并公開回應、解決所提出的任何批評。

定義單臂試驗中使用的注冊表

在美國設計罕見病治療藥物的單臂開標臨床研究時，關鍵在于使用歷史對照臂。應明確定義歷史對照臂的資質標準，包括產品注冊與疾病，或有條件注冊與醫療服務注冊。注冊管理機構不僅幫助積累數據，還應該證明申辦人對患者權益團體的長期承諾。

了解擴展使用計劃的優點

通常情況下，醫生處方給患者的藥品，必須是在完成臨床試驗后，已經得到藥品監管機構批準的藥品。患者可以通過擴展使用計劃（Expanded Access Program），或者通過同情性使用，獲得藥品使用權；涉及的藥品是處于1期、2期、3臨床試驗中，或者完成3期臨床試驗，但還沒有得到FDA批準的藥品。通過擴展使用計劃、同情性使用計劃，除了支持患者權益團體之外，還可以生成支付方可能感興趣的縱向數據。FDA最近發布的RWE指南，特別列出了一些實例，包括來自于圖表審查，擴展使用，或是其它具體做法的歷史響應率數據構成的支持性RWE。

對于絕大多數臨床試驗申辦人，在開展臨床試驗前，尋求藥品監管機構的科學建議和支持，早已成為常態。在開發流程的早期，也應該將這種協作精神，發揚光大到參與支付方的活動中。 (生物谷Bioon.com）

小編推薦會議 2020（第四屆）RWE真實世界研究峰會

http://meeting.bioon.com/2020RWE？__token=liaodefeng