臨床療效是中醫存在和發展的根本，如何利用現代臨床流行病學和循證醫學等國際臨床研究通行的原則和方法，構建適宜中醫自身診療特點、科學規范和可行的臨床療效評價方法是亟待解決的關鍵問題。中醫臨床療效評價是中醫藥干預措施與臨床結局之間是否有因果關系的研究［2］。中醫自古就十分注重療效評價，縱觀歷代中醫經典著作，不難發現中醫對療效的判定主要體現在對治療前后癥狀的對比和對病機 ( 證候) 轉化的關注。雖然這種評價方法是基于大量的臨床實踐，反復驗證，在病-證-癥-方-藥關系方面具有一定的規律性、可預見性和先兆性等特點［3］，但不可避免存在重復性差、主觀結局為主、觀察時間短等局限性。同時，以思辨抽象結果的“證”不具有客觀屬性，作為療效判定的依據存在一定的爭議［4］。隨著循證醫學的發展，中醫臨床療效評價逐步從關注臨床癥狀和生活質量的改善，到重視臨床研究的“研究人群” “干預措施” “對照選擇” “結局指標”等循證要素的規范和優化，加強數據管理、質量控制和統計分析等實施環節的控制，并結合患者報告的臨床結 局 ( PＲO) 量 表［5］、病證 結 合［6］、多 維 指標［7］等研究方法或手段，使中醫藥臨床研究質量和水平有了明顯的提升。但是，由于循證醫學評價的關鍵技術多是基于現代生物醫學模式，難以解決中醫治療個體化、整體性、動態性和復雜性等療效問題［8 － 9］，不能充分反映中醫學的自身特點，影響中醫臨床研究的質量和水平，制約了中醫藥科技成果的推廣和應用，導致了中醫特色淡化、傳承和創新困難。因此，亟待構建既符合中醫診療特點又遵循國際臨床療效評價通用原則的新模式、新方法。

2 隨機對照試驗 ( ＲCT) 與中醫診療特點難以較好融合

2. 1 ＲCT 在臨床療效評價中的共性問題

ＲCT 作為傳統臨床研究方法的代表和循證證據的基石，被視為臨床證據的 “金標準”，遵循隨機、對照和重復等原則，強調干預措施的穩定性和治療對象的同質化，并通過一系列的研究措施來控制偏倚，結論具有良好內部真實性，評價干預措施的治療或預防效果，為臨床決策提供科學依據［10］。但是，由于 ＲCT 要求高度同質化的人群，干預措施和研究疾病相對單一，并設定嚴格的納入、排除標準，導致研究人群脫離了真實的臨床診療環境，研究結果外推性差，難以為個體化的診療提供決策支持［11］。另外，在真實醫療環境中，ＲCT 的盲法有時難以實現，尤其是對運用醫療器械進行診療的評價［12］。同時，ＲCT 研究存在研究成本高和轉化率低的問題，研究顯示，僅有 14% 的研究成果約平均 17 年后可得到臨床推廣［13］。

2. 2 個體化復雜干預 ＲCT 設計的難點與困惑

證候是中醫認識和防治疾病核心，在整體觀念和辨證論治思想的指導下，采用個體化的復雜干預防治疾病［14］。證候具有復雜性、動態性和多維性等特點［15］。首先，疾病是一個動態變化的過程，在不同的時間節點或階段會呈現不同的證候，中醫的干預措施也應階段性地調整策略適應證候的變化［16］。由此可見，中醫辨證論治的動態干預形式與 ＲCT 固定的干預措施相背離。其次，由于中醫醫師臨床診療經驗和學術流派的不同，洞察疾病的角度不一，形成辨證論治的結果存在較大差異［17］，診斷標準上無法達成共識，按照 ＲCT 的要求，這種方法得出診療數據很難融合，無法形成客觀的證據。再次，中醫的干預是多手段、多途徑、多靶點的復雜干預形式［18］，很難形成標準化的干預措施，ＲCT 干預措施一致性與中醫因人而宜、因證而變、復雜干預的方案相互矛盾。由此可見，基于中醫辨證論治的個體化復雜干預并不適合ＲCT 的研究設計特點，如果在中醫療效評價時，撇棄辨證論治研究人群只考慮病的因素，無異于削足適履。

3 ＲWS 模式為中醫臨床療效評價方法提供了新思路

3. 1 信息技術高速發展為中醫 ＲWS 提供了數據資源和技術支撐

ＲWS 是指在真實臨床、社區或家庭環境下，獲取多種數據，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究［19］。ＲWS 起源于實用性的臨床試驗，屬于藥物流行病學的范疇。ＲWS 并非新的概念，1954 年索爾克( Salk) 脊髓灰質炎疫苗有效性及安全性臨床試驗中就采用 ＲWS 的方法［20］。1993 年 Kaplan 首次以發表論文形式提出ＲWS 概念［21］。2016年 美 國 《21 世 紀 治 愈 法 案》 提 出ＲWS 方法獲取的證據可用于藥品和醫療器械審批，將ＲWS 推向了一個全新的高度，引起了臨床醫生、醫藥企業和衛生政策制定者等極大關注［22］。同時，2017 年我國也制定了 《中國臨床醫學真實世界研究施行規范》［23］，有助于進一步規范和指導我國ＲWS。

隨著大數據、電子病歷、互聯網、物聯網、醫療可穿戴設備、云計算、人工智能、信息技術、數據挖掘等方法和技術不斷涌現和對醫療衛生循證決策的需求持續增加，使ＲWS 由理念逐漸變為現實［24］。中醫辨證論治個體化復雜干預只有在真實世界的條件下，才能得到充分的應用和發揮。但是，由于在中醫臨床診療實踐中所產生的信息，如電子病歷、檢查檢驗、醫囑信息、病程記錄等，具有復雜性、非數據化等特征，阻礙了中醫診療規律的發掘和新方藥、新技術、新方法等的產生。而信息技術的高速發展，可將真實世界的中醫個體化診療信息進行數據化、數字化、規范化和知識化，如何能充分利用這些數據資源，形成ＲWE，為臨床決策提供科學依據，將成為中醫實現跨越發展的關鍵［1］。

3. 2 ＲWS 將為中醫辨證論治的個體化診療的療效評價開辟新道路

3. 2. 1 ＲWS 特點與優勢與傳統的臨床試驗相比，ＲWS 數據來源更為廣泛，包括電子病歷、醫保數據、個人健康檔案、隨訪數據、藥品和疾病登記表和可穿戴醫療設備等所收集的信息等。同時，2016 年 12 月，Sherman ＲE 等［19］發表論文指出真實世界研究與其他證據的區別在于獲取數據的環境，而非試驗設計方法，這一觀點糾正了之前的錯誤概念。隨著學術界對ＲWS 方法研究的深入，對研究設計方法的認識也發生重大的轉變。之前部分學者認為 ＲWS 是觀察性研究，僅用于藥物評價和質量控制，要求相對較低等［24］。實際上ＲWS 可以是觀察性研究 ( 橫斷面研究、注冊登記研究、隊列研究、病例-對照研究、臨床監測等) ，也可以是干預性研究 ( 實用性隨機對照試驗、非隨機的實效性試驗、自適應設計等) 。

ＲWS 屬于效果研究的范疇，在研究人群、樣本量估算、評價指標、數據獲取、統計分析和倫理審查等方面具有自身的特點。ＲWS 的研究人群為臨床實際診療的患者，納入、排除標準相對寬泛，多來源于電子病歷、隨訪系統、醫保和藥物監測系統等數據，多為大樣本的臨床數據。ＲWS 的樣本量主要依據不同的研究類型合理地選擇相應的統計公式進行計算［24］。評價指標多為有臨床意義的結局指標，如死亡率、致殘率、心血管事件等。規范、準確和完整地收集數據是研究的基礎和必備條件，隨訪是獲取數據的重要手段和關鍵環節。ＲWS統計分析方法與其他研究類型本質上無區別，多采用回歸分析、生存分析、結構方程模型和聚類分析等多種方法。但是，ＲWS 多為非隨機設計，常采用傾向性評分法和工具變量法等統計分析方法控制混雜因素和偏倚，達到事后隨機化的效果。倫理審查更加關注數據本身的安全［25］。

ＲWS 的優勢主要表現為［26］： 納入、排除標準相對寬泛，反映真實診療過程，研究的外部真實性更好； 樣本量大，有利于亞組分析和罕見不良反應的發現； 數據利用快捷方便，研究效率高； 多為結局指標，非中間替代指標，有利于遠后效應評價；多為非主動干預，倫理限制少。但是，ＲWS 并非完美無瑕，數據來源途徑較多，標準不一，難以融合，且多為非隨機的設計方法，因此，存在較多的混雜因素和偏倚［27］。

3. 2. 2 ＲWS 契合了中醫個體化診療、整體療效評價的特點目前，中醫臨床療效評價方法的困惑在于辨證論治是臨床診療中的最佳策略與群體性研究犧牲個體化診療以提高科學性的做法的矛盾［28 － 29］。由于大數據時代來臨和信息技術的飛速發展，中醫藥電子化臨床診療數據呈指數級的增長，充分利用ＲWS 的設計特點和優勢，在不違背中醫辨證論治個體化復雜干預的前提下，采用相對寬泛的納入標準，以是否接受中醫藥干預進行分組，以結局指標為效應指標，利用傾向性評分和工具變量等控制混雜因素，評價中醫干預措施對臨床結局的影響，可能為中醫辨證論治的個體化復雜干預的臨床療效評價開辟一條新的道路。但是，ＲWS 在我國仍處于探索階段，尤其是在中醫的臨床研究方面，需要在進一步的實踐中不斷優化設計的各個環節，逐步構建適合中醫診療特點的ＲWS 技術規范。

3. 3 中醫 ＲWS 實施的關鍵環節與難點

中醫ＲWS 的實施關鍵環節主要包括［30 － 33］： 臨床方案、中醫術語規范化、病歷模板設計、數據采集、數據倉庫構建、數據分析、質量控制和倫理審查等。臨床方案是以科學問題為導向的具體研究設計，是圍繞中醫病因、病機、診斷、治療和預防等相關研究問題，依據研究問題選取合適的研究類型； 中醫術語標準化是獲取高質量數據的基礎，利用國際、國家、行業等中醫藥術語標準對實際診療中的術語進行規范； 病歷模板設計應以臨床科研信息一體化的理念為指導，以遵循臨床研究方案、便于采集為目標，以實現結構化、規范化和完整性等采集為設計要點； 數據采集的效率和質量與病歷模板設計密切相關； 構建集成不同來源、格式和特點的數據，通過數據抽取、轉換、加載，形成數據結構規范和標準的數據倉庫是中醫療效評價的基礎；如何有效地控制偏倚和混雜因素是 ＲWS 數據分析關注的焦點之一； 加強數據質量管理與控制貫穿ＲWS 全流程。綜上，ＲWS 并非單純數據量大，更重要的是如何提供高質量的數據、應用新的統計分析方法和長期高質量的隨訪等環節。同時，我國尚無統一的電子病歷、健康檔案、公共衛生、藥物檢測等信息標準體系，是制約形成高質量ＲWE 的關鍵。

3. 4 ＲWS 在中醫臨床療效評價中的實踐與探索

近年來，中醫對 ＲWS 模式已進行了深入的實踐探索，并結合中醫自身的診療特點，形成了真實世界的中醫臨床科研范式，利用臨床科研信息一體化系統，以人為中心，以數據為導向，以問題為驅動，醫療實踐與科學計算交替，從臨床中來到臨床中去的新模式［1］。中醫藥領域開展了大量的真實世界研究，主要圍繞臨床療效評價、中藥上市后再評價和證候分析等［34 － 35］。同時，在國家中醫藥管理局的組織和推動下，全國第一批國家中醫臨床研究基地建設單位均建立臨床科研信息一體化系統，實現了國家中醫臨床研究數據的匯總、管理和分析利用，為研究新方藥、新技術和新方案提供了技術支撐，并開創了中醫臨床研究的新模式。河南基地在中國中醫科學院的支持下，構建了臨床科研信息一體化 平 臺，并在艾滋病和慢性阻塞性肺疾病( COPD)重點研究病種上進了系列探索研究，為臨床應用提供了科學依據［36］。

4 ＲWS 與 ＲCT 區別與聯系

循證醫學研究證據是臨床決策的重要依據，ＲCT 與 ＲWS 是在不同理念的指導下，圍繞科學問題，按照研究對象、干預措施、對照措施和結局指標 ( PICO) 原則［37］，嚴格遵守臨床試驗規范，從不同角度獲取的臨床證據。ＲCT 是在理想條件的效力研究，具有較好的內部真實性，多用于新療法實施前的研究； 而ＲWS 是真實診療環境下的效果研究，多用新療法實施后的研究。兩者之間的關系是非對立的關系，二是相互承啟、相互補充的關系［12］。另外，ＲWS 是 ＲCT 重要的延續和補充。同時，任何一種研究方法都并非完美無瑕，應圍繞具體的科學問題，選擇適合的研究方法，才能臨床應用提供最佳的證據。

5 小結

中醫臨床療效的客觀、規范評價一直是制約中醫發展的瓶頸，嚴重制約中醫科技成果的凝練、評價和推廣應用。縱觀中醫發展史，直到 20 世紀 60年代臨床流行病學的出現，才從根本上改變了中醫從個案診療中評估患者的療效，實現了臨床科研模式突破性變革。隨著臨床流行病學和循證醫學在中醫臨床研究的廣泛應用，在探討疾病的病因、診斷、治療和預防等整體規律方面，形成了一系列臨床證據并指導臨床實踐。但是，其核心設計理念和方法是將復雜問題簡單化，通過一套研究規則來證明因果關系。實踐證明，基于中醫辨證論治的個體化復雜干預并不適合這一臨床科研范式，導致中醫診療特點的弱化和傳承創新的困難。進入 21 世紀，信息技術的高速發展實現了 ＲWS 由理念走向現實的重大轉變，也開啟了數據引導醫療決策的新時代。ＲWS 模式契合了中醫診療特點，在不違背辨證論治個體化復雜干預的前提下，利用實際診療的中醫臨床數據，經嚴格和規范設計、測量、評價，獲取高質量的真實臨床證據，為臨床應用提供科學依據。同時，我們也應當清醒的認識到ＲWS 還存在一些爭議，其理念、方法和相關技術仍需不斷優化、完善和提高，但是，ＲWS 對未來健康和醫療的推動作用毋庸置疑。今后，如何利用 ＲWS 方法解決中醫臨床實踐中問題，構建適合中醫自身診療特點臨床療效評價的方法是我們努力的方向。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會議 2020（第四屆）RWE真實世界研究峰會

http://meeting.bioon.com/2020RWE？__token=liaodefeng