Bellicum Pharmaceuticals的研究團隊發表了一篇研究性論文。在研究中，他們開發了基于rimiducid的誘導型MyD88和CD40（iMC）信號元件，以及雷帕霉素誘導的基于caspase-9的安全開關（iRC9），兼備以藥物依賴性方式促進CAR-T細胞擴增并且延長持久性，以及提供安全開關以減輕毒性。
還有研究表明，iMC型Her2特異性CAR-T細胞優于CD28型Her2特異性CAR-T細胞，目前正在進行針對實體瘤的臨床研究。
在Bellicum以上的研究中，iMC表現為促進CAR-T細胞增殖的有效共刺激分子，但是依賴于高親和力的FKBP12v36結合域通過rimiducid的二聚化激活，這一過程限制了該配體在其可誘導的iC9促凋亡安全開關中的使用。
于是，團隊的思路是開發組成型活性MC。
最開始，他們采用了順式表達的方式（iC9-CD19.MC.ζ），結果顯示雖然提供了共刺激作用，但是CAR活性低。
為了確定MC是否可以以組成型共刺激分子使用，研究團隊又采用了在CAR分子外表達MC的形式（iC9-CD19.ζ-MC），即MC通過2A連接子系統組成型表達。
結果發現，在CAR分子外表達MC（iC9-CD19.ζ-MC），產生了有效的抗腫瘤活性。同時，也存在相關毒性。
而給予rimiducid通過iC9促凋亡安全開關實現了對毒性的控制。并且iC9-CD123.ζ-MC-T細胞在CD123+白血病小鼠模型中顯示出有效的殺傷。
簡而言之，他們的研究證明了，非常規共刺激分子MyD88和CD40（MC）的組成型活性信號傳導可以增強CAR-T細胞的存活和增殖能力以及抗腫瘤活性。并且，可以使用誘導型Caspase-9（iC9）來控制來自于高活性CAR-T細胞的細胞因子相關毒性的發生，以安全地實現最大化地腫瘤殺傷。
Caspase-9
細胞凋亡信號通路的啟動酶，激活后會產生信號級聯反應，包括最終導致細胞凋亡的Caspase-3的活化。
MyD88/CD40(MC)
激活和增殖的信號分子。MyD88蛋白在細胞受到壓力、生長因子、細菌或病毒刺激后發揮作用，CD40是在抗原呈遞細胞中發現的一種共刺激蛋白，先前，MyD88和CD40的作用在樹突狀細胞治療中已有研究，Bellicum的新技術把它們應用到了以T細胞免疫療法中。
CID技術平臺
Bellicum的核心技術就是CID技術平臺（化學誘導的二聚體化技術），在該平臺的基礎上，Bellicum 開發了一系列顯著降低細胞因子風暴副作用的免疫療法。
通過給信號域引入并結合特殊設計的CID，給CAR-T療法添加一個分子開關rimiducid來控制信號通路的開閉，使得細胞療法變得更可控，從而解決了個體差異大、劑量難以控制、易出現嚴重副作用等問題，對治療效果進行質量調控。
通過病毒載體，將特定DNA的分子導入靶細胞，使靶細胞表達CID蛋白。CID蛋白包括信號區域和結合區域，rimiducid分子沒有和CID結合區域結合起來的時候，信號是關閉的。當與CID蛋白結合區域結合成二聚物后，二聚物會開啟下游信號的級聯反應。
而且，這個被信號蛋白修飾的小分子開關不是由自然的上游信號觸發，而是通過導入rimiducid小分子到患者體內觸發。(生物谷Bioon.com）




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