2018年10月，美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑因發(fā)現(xiàn)通過阻斷CTLA-4或PD1蛋白的功能，能夠釋放對T淋巴細(xì)胞的制動，從而刺激自身免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。證明T細(xì)胞在人體抗擊腫瘤過程中至關(guān)重要。而CAR-T細(xì)胞免疫治療對白血病和淋巴瘤細(xì)胞具有強大的殺傷作用，是T細(xì)胞抗腫瘤的直接證據(jù)，近年來發(fā)展迅猛，在我國方興未艾。

一、CAR-T細(xì)胞免疫治療的發(fā)展

第一代CAR-T細(xì)胞于1993年產(chǎn)生，第二代CAR-T于1998年開展臨床前研究，2013年全球第一篇CAR-T治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）臨床研究發(fā)表，2017年FDA先后批準(zhǔn)CD19 CAR-T細(xì)胞治療B-ALL和大B細(xì)胞淋巴瘤。2018年初發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究表明：針對CD19的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)性ALL患者，完全緩解（CR）率為83%，中位生存時間為12.9個月。Fry等在《自然·醫(yī)學(xué)》報道CD22 CAR-T治療難治復(fù)發(fā)且對CD19 CAR-T治療無效的B-ALL，CR率為73%。

二、CAR-T在中國

截至2018年10月，中國在ClinicalTrial.gov注冊的CAR-T臨床研究多達(dá)201項，其中135項為血液系統(tǒng)疾病研究，66項為非血液疾病研究（3項為非腫瘤疾病臨床研究）；中國已經(jīng)超過美國（173項）成為全球CAR-T臨床研究注冊數(shù)量最多的國家。CAR-T是我國免疫治療臨床研究的熱點，中國CAR-T治療的臨床研究中，近70%的靶點仍是CD19，疾病種類里有三分之二仍是白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。因此不論在靶點選擇還是臨床研究設(shè)計方面，更多是重復(fù)性的研究工作。

CAR-T細(xì)胞免疫治療作為一項血液腫瘤治療的前沿技術(shù)，一方面為患者治療提供了新的手段與方法，同時也為我們的臨床醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展提供機會，我們不應(yīng)滿足于臨床應(yīng)用，而應(yīng)當(dāng)抓住機會，充分利用我國病例資源豐富的特點，基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)師、生物產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化通力合作，創(chuàng)造性促進CAR-T細(xì)胞免疫治療在我國的發(fā)展。

1．加強CAR-T臨床應(yīng)用的再創(chuàng)新：

在CAR-T靶點方面，目前絕大多數(shù)產(chǎn)品主要是針對CD19、CD22，其療效肯定，已由FDA批準(zhǔn)上市。針對其他靶點的CAR-T產(chǎn)品有BCMA、CD138等，全球范圍內(nèi)針對這些產(chǎn)品安全、有效性的研發(fā)和驗證正在大規(guī)模開展，我國學(xué)者也在為新型CAR-T靶點的應(yīng)用不斷創(chuàng)新。南京傳奇生物科技有限公司以BCMA為靶點的CAR-T產(chǎn)品，針對難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的總體緩解率為100%，其療效之好受到全球的關(guān)注；而同期美國國立癌癥研究院（NCI）的研究中總有效率（ORR）為81%，美國藍(lán)鳥生物公司多中心研究的ORR為94%。在實體腫瘤方面，韓為東教授團隊對包括膽管癌、肺癌等在內(nèi)的實體腫瘤進行了CAR-T細(xì)胞治療的研究。11例接受CAR-T治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，2例獲得部分緩解（PD），5例達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SD），無嚴(yán)重不良反應(yīng)。納入7例接受CAR-T治療HER2陽性進展性膽管癌和胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中，1例獲得PD，5例達(dá)到SD。對于我國科研工作者，加快CAR-T臨床應(yīng)用創(chuàng)新是當(dāng)前工作的重點。在抗CD19的單鏈變異區(qū)片段（scFv）來源方面，國內(nèi)外多采用鼠源化CAR-T，但實踐證明鼠源化CAR-T存在體內(nèi)存留時間短的缺陷，人源化CAR-T技術(shù)有望克服此缺陷。徐開林教授團隊在國內(nèi)首次應(yīng)用人源化CAR-T技術(shù)治療B-ALL，CR率達(dá)到84%，對鼠源CAR-T治療后復(fù)發(fā)病例，再用人源化CAR-T的CR率仍高于50%。

2．重視供者來源CAR-T治療的研究：

目前國內(nèi)外大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)出于安全性考慮，主要采用患者淋巴細(xì)胞來源的自體CAR-T。一些臨床數(shù)據(jù)表明，自體CAR-T存在一定的缺陷：諸如治療后復(fù)發(fā)，體內(nèi)存留時間短，制備過程中疾病進展、腫瘤細(xì)胞污染等。因此，采用供者來源CAR-T療法的臨床研究也是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。北京大學(xué)人民醫(yī)院利用異基因CAR-T技術(shù)，治療異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)、且供者淋巴細(xì)胞輸注無效的B-ALL患者取得了良好的療效，6例中5例（83.3%）患者獲得CR。近期發(fā)表在《細(xì)胞》的綜述認(rèn)為異基因CAR-T細(xì)胞與自體CAR-T相比有其獨特的優(yōu)勢：價格低廉，容易獲取，無白血病細(xì)胞污染風(fēng)險以及可以多次進行CAR-T細(xì)胞輸注等。因此，在著眼于自體CAR-T發(fā)展的同時，我們更應(yīng)該加強對異基因CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的研發(fā)。

三、解決CAR-T臨床應(yīng)用中的

共性關(guān)鍵問題

CAR-T細(xì)胞免疫治療用于臨床后，仍有許多共性問題并未很好解決。例如，如何延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留的時間；其次，在CAR-T細(xì)胞輸注后如何進行有效的預(yù)警和預(yù)防細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）；另外，如何解決CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的脫靶效應(yīng)以及CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)也是我們需要重點關(guān)注的前沿問題。我國血液工作者應(yīng)對這些共性問題有自己的解決方案，創(chuàng)造性地促進CAR-T等細(xì)胞治療的發(fā)展，為人類的健康做出貢獻。

四、設(shè)計創(chuàng)新性臨床研究，

改變行業(yè)治療路徑

CAR-T免疫治療可有效使難治復(fù)發(fā)病例獲得CR，隨后再橋接至移植，從而取得最佳療效，但對造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者，雖然CAR-T療法緩解率高，但再復(fù)發(fā)率也很高，對于這些患者，如何選擇下一步治療方案？二次移植還是結(jié)合其他治療方式（如化療聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注）？另外，對于ALL，目前推薦中高危患者接受造血干細(xì)胞移植治療，由于CAR-T治療復(fù)發(fā)病例緩解率高，對標(biāo)危ALL是否可僅化療，若復(fù)發(fā)再通過CAR-T治療后進行移植，進而改變當(dāng)前臨床治療模式。我國臨床病例資源豐富，我國學(xué)者應(yīng)充分運用現(xiàn)有優(yōu)勢，設(shè)計有價值的臨床研究，做到"從臨床需求中提出問題，解決方案到臨床運用中去"。

我國科研工作者、臨床醫(yī)師、生物科技公司需共同攜手，以CAR-T治療的創(chuàng)新突破為目標(biāo)，大力發(fā)展CAR-T研發(fā)、應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，為中國在世界抗血液腫瘤的醫(yī)學(xué)進程中添彩。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence)

小編推薦會議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國際研討會

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2019cell-therapies?__token=liaodefeng