2017年8月，諾華的Kymriah成為了全球首個獲批上市的CAR-T療法，從此這款療法的使用情況和商業化備受關注。然而，自上市以來，Kymriah的銷售額2018年前三個季度的銷售額僅為4800萬元[3]。諾華公司曾表示，生產問題阻礙了CAR-T療法Kymriah的商業推廣，他們一直在不斷改善制造工藝，希望實現大部分生產流程的自動化。

全球首個上市CAR-T藥物商業化碰壁，讓很多人意識到了優化制造工藝的重要性。2018年12月，國內江南大學戴曉峰教授和解放軍總醫院韓為東教授聯名在著名期刊《生物技術進展》（Biotechnology Advances）上發表了一篇與CAR-T制造相關的論文[1]，文中倡議使用封閉式自動化系統，并列舉了當前市場上走在全球前沿的三個技術平臺，包括國內生物技術公司博雅控股集團旗下TG醫療（ThermoGenesis）自主研發的CAR-TXpress?平臺、德國美天旎生物的CliniMACS? Prodigy和瑞士Lonza與Octane Biotech合作開發自動生物反應器Co-coon?。

制造問題是整個行業的挑戰

事實上，生產障礙不是諾華一個企業遇到的問題，而是整個行業面臨的挑戰。CAR-T療法由病人的免疫細胞制成，需要在體外通過基因工程技術使其表達能夠鎖定腫瘤細胞的受體，也就是給這些細胞裝上“雷達”，使其能夠識別腫瘤細胞，最后消滅腫瘤細胞。

然而， CAR-T制造過程非常復雜，需要從病人身上取出血液，冷鏈保存并運送到制造中心，然后在實驗室里重新編程和制造，再運送回病人體內進行輸液。所有這些環節都要在盡可能短的時間內完成，以保證細胞的質量。

CAR-T制造難題帶來的影響十分顯著，例如在CAR-T療法Kymriah治療急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤的研究中，7%~9%的患者由于生產失敗而沒能接受CAR-T細胞注射[2]。

CAR-T細胞制造面臨的另一個挑戰是活細胞的比例。在諾華的案例中，雖然他們已經能夠生產足夠量的重編程細胞來制造Kymriah，但與CAR-T細胞一起出現的還有失去活性的衰老細胞，這些細胞改變了Kymriah中活細胞的百分比，導致最終產品不符合標準。

事實上，這些只是CAR-T制造過程中面臨的問題之一。由于CAR-T生產原料的多樣性和現有的各種培養技術，基因修飾T細胞最終的質量變化仍然是一個有待解決的重要問題。標準化CAR-T制造成為了重要課題。

自動化制造勢在必行

戴曉峰教授和韓衛東教授在最新論文中指出，從細胞制備、篩選、培養、擴展、轉導到配方，自動化在標準化生產過程中有著特殊的用途。我國頒布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》也指出，細胞治療研究者應不斷優化制備工藝，減少物理、化學或生物學作用對細胞的特性產生非預期的影響，盡量達到自動化、全封閉的生產。

根據外媒FiercePharma網站報道[3]，諾華正在努力解決制造問題，不斷改進制造工藝以提高效率和減少產品的差異性。諾華方面還表示，他們正在追求CAR-T制造過程的自動化以增加一致性，同時確保一個安全和高質量的最終產品。同樣，擁有全球第二款獲批上市CAR-T療法的吉利德旗下的Kite公司同樣追求自動化制造，并且專注于新一代自動化制造系統。

CAR-T細胞制造自動化已經成為了趨勢。目前，已經有一些公司建立了自動化CAR-T細胞制造平臺，其中不乏國內企業。從戴曉峰教授和韓為東教授的新論文中獲悉，中國生物技術公司博雅控股集團建立了一個集臨床級細胞分離、純化、培養、洗滌和配方于一體的CAR-TXpress?平臺，這是一種緊湊的單元操作裝置。

2017年7月，博雅控股集團旗下美股上市公司賽斯卡醫療（Cesca ）重組了自動化設備事業部，成立了全新的ThermoGenesis（簡稱TG醫療）。目前TG醫療不僅已經完成了CAR-TXpress?平臺的建設工作，還完成了這一平臺的一些核心自動化設備的FDA主文件備案，以便于細胞治療技術臨床開發機構在申報其臨床試驗新藥申請(IND)中直接引用。今年TG醫療開始面向市場推出這一技術平臺的相關產品系列。

同時，戴曉峰教授和韓為東教授還在文章中列出了德國企業和瑞士企業的相關技術平臺。

德國美天旎生物自主研發的CliniMACS? Prodigy是一個集細胞分選、擴增、轉導、培養等多功能于一身的高度自動化臨床級別細胞制備平臺，提供一種由多個功能模塊組成的一體化系統。但其使用受到一些缺點的限制，例如成本高，長時間細胞培養期間其他功能部分不可用，以及需要定制供應商設計軟件。

瑞士企業Lonza與Octane Biotech合作開發自動生物反應器Co-coon?被稱為GMP-in-a-box系統，這是一個由多個一體化單元組成的高通量系統，可以通過可定制規模的高通量方式并行處理源細胞。

新挑戰帶來新機遇

隨著自動化、封閉式技術的發展，合同定制開發與生產制造（CDMO）服務模式提高了細胞制造能力，使得細胞制造逐漸走向成熟[4]。CDMO模式致力于解決細胞制造面臨的問題，優化制造工藝、提高效率和產能，以及降低成本，這為CAR-T開發機構的發展帶來了新機會。通過與CDMO合作，生物制藥公司可以不進行集中生產也能推出產品。

2018年7月，諾華與CELLforCURE公司達成CAR-T制造的合作協議，這也是歐洲地區金額最大的一樁細胞和基因療法相關的CDMO合作協議[5]。據悉，諾華同樣也專注于亞洲市場，并在日本采購了CDMO服務[6]。諾華正積極尋求通過外部合作伙伴和內部生產基地來增加制造能力的選擇。

2018年國內市場也開始出現了CAR-T療法的CDMO服務模式，例如博雅控股集團通過旗下位于天津的英科賽爾（IncoCell）在亞太地區推動CAR-T細胞制造的CDMO服務，致力于利用CAR-TXpress?平臺幫助更多的CAR-T療法走向成功。隨著CDMO模式的興起，CAR-T療法迎來了發展的新契機。

小編推薦會議 2019（第十屆）細胞治療國際研討會

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