自嵌合抗原受體療法（CAR-T細胞療法）問世并成功用于臨床以來，與CAR-T細胞治療相關的毒性包括細胞因子釋放綜合癥（CRS）、神經毒性等一直是研究者關注的難題。

由此帶來的發燒、惡心、頭痛、皮疹、心跳加速、低血壓、呼吸困難，可能導致CAR-T細胞治療被迫中止，嚴重時更可能影響患者生命。

針對這一問題，不同公司和研究機構采取了不同的應對改善策略。

正如本人昨日文章中寫的，Poseida的新型BCMA CAR-T細胞療法表現出較好的安全性，這可能得益于以下兩點——干記憶T細胞（T SCM）以及特有的非病毒基因工程技術（PiggyBac DNA修飾）。

而以不斷創新的醫學教育和世界領先的醫學研究為基礎，被稱為全美規模最大、設備最先進的綜合性醫療體系的梅奧醫學中心又是采取了怎樣的策略呢？接下來我們將一探究竟。

GM-CSF抑制劑（lenzilumab）

最近的研究數據表明，單核細胞和巨噬細胞導致CAR-T細胞治療后CRS和神經毒性的發生發展。所以，梅奧醫學中心研究者的思路是，抑制粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）是否能改善與CAR-T細胞治療相關的毒性。

在他們的正式研究中，體外和體內試驗中使用GM-CSF抑制劑lenzilumab都沒有影響CAR-T19 的功能。接受患者來源的T細胞異種移植并使用lenzilumab，CAR-T19細胞增殖增強，而且白血病控制更持久。

在異種移植模型中GM-CSF抑制增強了體內CAR-T細胞抗腫瘤活性

在CRS和神經炎癥（NI）原發性急性淋巴細胞白血病（ALL）異種移植模型中，抑制GM-CSF使中樞神經系統中髓樣T細胞浸潤減少，同時大大減少了NI、預防了CRS的發生。

最后，他們搬出CRISPR/Cas9，產生GM-CSF 缺失的CAR-T19細胞，試圖探究GM-CSFk/o的CAR-T19細胞的功能。結果是與CAR-T19細胞相比，GM-CSFk/o的CAR-T19細胞保證了正常功能，而且在體內增強了抗腫瘤效應提高了整體存活率。

如此，他們證實了GM-CSF抑制，可能可消除CRS和NI同時增強CAR-T細胞功能。這一研究成果發表于Blood ，題為GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts。

而關于其CAR-T19細胞治療聯合lenzilumab的臨床2期研究正在計劃當中。

AXL抑制劑（TP-0903）

CAR-T細胞治療的反應率因疾病而異，提高CAR-T細胞治療對抗腫瘤的有效性一直是一個重要議題。

針對這一問題，梅奧醫學中心的研究者們提出的一個策略是CAR-T細胞治療聯合TP-0903。TP-0903是一種處于臨床1期階段的口服AXL抑制劑。

正如大家知道的， AXL在腫瘤細胞和鄰近的免疫細胞（包括樹突細胞、巨噬細胞、NK細胞）中表達，是腫瘤細胞免疫逃逸和耐藥性的關鍵驅動因素。

如此，TP-0903可增強CAR-T細胞攻擊腫瘤細胞的效力。

而最終結果可能還需要更多的研究和臨床試驗。

在腫瘤這樣的重大疾病面前，生命很渺小，一個科學家的力量也微弱。但是每一個小的被認可的生命科學與臨床醫學的創新發現和進步，都是人類在探索疾病奧秘與提高健康狀況征程的一大步。(生物谷世聯博研Bioexcellence）

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