吉西他濱通過終止DNA復制來抑制細胞生長的一種抗腫瘤藥物，臨床上用作晚期胰腺癌患者在氟尿嘧啶類失敗后的二線用藥，能夠改善患者的生活質量，但胰腺導管腺癌會對吉西他濱產生抵抗。腫瘤相關巨噬細胞最近被證明能夠促進癌細胞對吉西他濱的抵抗，但是這一過程的確切機制還不明確。

最近來自以色列Rambam醫學中心的研究人員對胰腺導管腺癌抵抗抗腫瘤藥物吉西他濱的機制進行了深入研究，并將相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員通過一個胰腺導管腺癌的基因小鼠模型和電鏡分析，發現腫瘤相關巨噬細胞通過分泌外泌體與腫瘤微環境交流，并且這些外泌體能夠被癌細胞特異性捕獲內化。研究人員將合成的dsDNA轉入小鼠腹膜巨噬細胞中，再將細胞注射到胰腺導管腺癌荷瘤小鼠體內，發現原位腫瘤和肝轉移灶內的dsDNA片段濃度比正常組織中更高。

研究發現巨噬細胞分泌的外泌體能夠顯著降低胰腺導管腺癌細胞對吉西他濱的敏感性，無論是在體外還是體內實驗中均如此。這種效應由外泌體中的microRNA-365所介導，miR-365能夠通過上調癌細胞內三磷酸核苷酸的水平，誘導胞苷脫氨酶的表達，抵抗吉西他濱的作用。研究結果也證實miR-365能夠誘導胰腺導管腺癌荷瘤小鼠抵抗吉西他濱的治療作用，而miR-365的拮抗劑則可以恢復癌細胞對吉西他濱的敏感性。研究人員還發現缺失Rab27 a/b的小鼠無法分泌外泌體，因此對吉西他濱的應答顯著好于野生型小鼠。

綜上所述，這些結果表明巨噬細胞分泌的外泌體是胰腺導管腺癌抵抗吉西他濱的關鍵因素，阻斷miR-365的作用可以增強癌細胞對吉西他濱的應答。（世聯博研(Bioexcellence)bioon.com）

原始出處：

Yoav Binenbaum, et al. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124

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