要說到近一年醫療領域的焦點，相信沒有誰能搶過CAR-T療法的風頭。不過作為一項新生技術，它必然還存在著需要更多經驗鋪墊的空白，例如說，到底什么樣的患者，最適合使用CAR-T療法呢？

本周，發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究或許能夠為我們帶來解答。紀念斯隆？凱特琳癌癥研究中心（MSKCC）的研究者們，利用19-28zCAR-T對53名成人難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者進行了臨床試驗，并進行了為期最長五年半的隨訪，結果顯示完全緩解率為83%，中位生存期12.9個月[1]。

更加厲害的是，研究者們發現，那些治療前疾病負荷較輕、也就是異常增生的原始細胞<5%的患者，他們從治療中獲得的收益更大，中位生存期達到了20.1個月！

特別要說的是，這些疾病負荷較輕的患者，有超過1/3（35%）在被確診五年之后仍舊好好地活著，這意味著他們是有可能被治愈的。

這是目前為止，用CAR-T治療ALL隨訪期最長的臨床試驗，證實了這種療法的潛力。同時，這也是首次發現低疾病負荷患者能夠從CAR-T中受益更多。

目前來說，復發性成人ALL是非常難治療的，標準化療方案的完全緩解率僅有18-45%，中位生存期為3-9個月[2]。2014年上市的雙特異性抗體Blinatumomab，雖然療效有所提高，但整體生存率依然只有7.7個月[3]。

好在靶向CD19的CAR-T療法給了ALL患者新的希望[4]。近年來，針對復發的ALL成人和兒童患者，已經有了多項CAR-T臨床試驗，完全緩解率從70%到90%不等，看起來頗有希望。不過他們的共通問題就是，都更關注短期的療效，并沒有進行長期隨訪，對于CAR-T到底是否具有長遠的治療潛力、毒副作用如何、以及對療效的諸多影響因素，還存在著太多的疑問。

為了揭示這其中的秘密，MSKCC的研究者們對一期臨床試驗的數據進行了分析，把重點放在了CAR-T的毒副作用和長期隨訪結果上。

第一作者Jae Park

這項試驗中總共涉及了53名ALL患者，中位年齡44歲，大部分都接受過多種治療方案、包括Blinatumomab，其病情各有輕重，基本包括了各類型的病人。經過單次注射MSKCC開發的19-28zCAR-T，患者的響應率達到了98%以上（52/53），其中83%（44/53）患者得到了完全緩解。

奇怪的是，研究者分析了多個可能影響療效的因素之后發現，完全緩解率與是否進行過骨髓移植、做過幾種治療、化療的種類、患者年齡以及CAR-T的劑量——這些因素基本上都沒啥關系。

根據患者特征對緩解率進行分析

那么先來說說毒副作用吧。CAR-T治療最常見的毒副作用就是細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經毒性反應了。嚴重情況下，不管是大量釋放的細胞因子，還是神經毒性造成的腦水腫，都是很容易把患者帶向死亡的。

總的來說，85%（45/53）的患者都出現了CRS，26%（14/53）是較為嚴重的（3級以上）。其中有一名患者在試驗開始第5天因為嚴重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人經過支持性治療，癥狀都得到了緩解。

另一方面，共有42%（22/53）患者出現了神經毒性反應，但是并沒有致命影響（5級）和腦水腫出現。

與上一項分析一致，副作用的嚴重程度，也和balabala的一大堆因素關系不大。但是！研究者發現，那些疾病負荷較輕的患者，好像出現嚴重副作用的風險要低一些！

按患者特征對CRS數據進行分析

那么長期的療效呢？研究者們對患者進行了長期隨訪，中位隨訪期為29個月，最長的隨訪期達到了5年半（65個月）。這53位患者的中位無事件生存期為6.1個月，中位整體生存期達到了12.9個月！

更激動的還在后面呢，那些疾病負擔較輕的患者，無事件生存期和整體生存期都顯著更長，分別是10.6個月和20.1個月！

可見低疾病負擔患者接受CAR-T治療之后，生存期更長

研究者對各種因素進行了反復演算，發現要預測治療效果和毒副反應，短期得看CAR-T擴增數量的峰值；長期么，居然還真的得看疾病負擔！

這個結果就很出人意料了，畢竟以前的一些研究結果都認為，療效與CAR-T細胞的存續關系最大[5，6]。但是MSKCC研究者卻發現，19-28zCAR-T細胞的存續并不是長期療效的必須。研究者認為，這與CD8為基礎的二代CAR-T更強的抗癌效應有關。如果能快速消除癌細胞，自然不需要它一直“站崗”，也能保證安全。

那為啥疾病負擔才是關鍵呢？研究者進行了下一步分析，發現具體來說，是CAR-T細胞峰值數量與疾病負擔的比值，才是影響長期療效的關鍵。這就很好理解了，十個打一個，肯定比一個打十個贏面大些。

容易贏的高比值，當然更容易出現在疾病負擔低的患者中啦，就算他們CAR-T細胞擴增不理想，但是他們分母小呀。這也能反過來解釋，為什么他們不光療效好，副作用還小。

MSKCC的研究者們認為這項結果表明，19-28zCAR-T是用于治療成人復發性ALL十分可行的方法。本項研究的通訊作者Michel Sadelain教授說：“這項研究代表了MSKCC20多年的研究成果。”

第一作者Jae Park博士則表示：“我們的數據表明，當疾病負擔很小時，應該給予CAR-T治療，以達到最大的長期療效和最低的毒性。”[7]

他說，最終，我們將接受CAR-T作為一線治療，而不是歷經失敗最后的希望。(世聯博研(Bioexcellence)世聯博研Bioexcellence）