D.C. Wang, X. Wang于2016年8月發(fā)表在Semin Cell Dev Biol上的文章：Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次闡述了系統(tǒng)性異質(zhì)性這一概念，為人們理解腫瘤異質(zhì)性的重要性及復(fù)雜性提供更多方向。所謂系統(tǒng)性異質(zhì)性，是指細(xì)胞、組織、器官以及個(gè)體之間或內(nèi)部存在多水平的差異，如基因序列、蛋白表達(dá)譜、生物功能、免疫應(yīng)答、代謝進(jìn)程、微環(huán)境及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等；將系統(tǒng)性異質(zhì)性應(yīng)用于腫瘤的研究，可幫助研究者從多維的、多組學(xué)的角度分析腫瘤異質(zhì)性的成因，包括基因和蛋白質(zhì)表達(dá)、表觀遺傳學(xué)、測(cè)序分析、轉(zhuǎn)錄、蛋白磷酸化修飾、信號(hào)通路及其相互作用等。

文章最先闡述了表觀遺傳學(xué)異質(zhì)性對(duì)腫瘤的影響，指出表觀遺傳可通過(guò)與固有遺傳變異以及動(dòng)態(tài)表觀遺傳修飾的相互作用影響腫瘤異質(zhì)性的形成及發(fā)展。DNA甲基化修飾是表觀遺傳的重要內(nèi)容，通過(guò)對(duì)腫瘤患者甲基化組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)甲基化異質(zhì)性及其介導(dǎo)的基因沉默可影響腫瘤患者的表型；同時(shí)，肺癌患者的表觀遺傳學(xué)異質(zhì)性也對(duì)該病的診斷及治療具有重要作用。表觀遺傳學(xué)中的DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的發(fā)生。

隨后作者解釋了細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)腫瘤的影響，所謂細(xì)胞異質(zhì)性是指同一組織或不同組織內(nèi)細(xì)胞生物學(xué)功能及表型的變化，以及細(xì)胞在不同生理狀態(tài)下的功能改變，并以特洛細(xì)胞為例進(jìn)行深入說(shuō)明。 特洛細(xì)胞在人體多種器官中廣泛存在，并在疾病狀態(tài)下表現(xiàn)出不同的生理功能，特洛細(xì)胞可分泌包含特殊遺傳物質(zhì)、蛋白及信號(hào)分子的微囊泡，作用于周邊細(xì)胞，影響細(xì)胞功能。對(duì)特洛細(xì)胞的超微3D結(jié)構(gòu)分析及功能研究發(fā)現(xiàn)特洛細(xì)胞存在結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，并由此影響某一器官對(duì)刺激的應(yīng)答及表型變化。

與此同時(shí)，單細(xì)胞生物學(xué)研究也成為鑒定疾病特異的系統(tǒng)性異質(zhì)性及生物學(xué)標(biāo)志物的新手段。單 細(xì)胞研究對(duì)鑒定疾病特殊標(biāo)志物、單個(gè)細(xì)胞功能、整體細(xì)胞功能以及特定狀態(tài)下組織器官內(nèi)細(xì)胞功能圖譜具有重要意義。已有的研究證實(shí)單細(xì)胞異質(zhì)性有助于臨床腫瘤診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的確定，但該方法應(yīng)用于臨床研究仍有很多局限之處。因此，在后期應(yīng)使用更加多維的、多層次的以及多種手段交互的方法對(duì)單細(xì)胞進(jìn)行深入研究，幫助人們更好的理解單個(gè)細(xì)胞對(duì)于整體生物學(xué)功能、疾病表型乃至基因組學(xué)影響。

腫瘤樣本的蛋白表達(dá)及質(zhì)譜成像分析顯示蛋白組學(xué)異質(zhì)性在腫瘤病理生理學(xué)中具有重要作用，不同蛋白的表達(dá)、活化、相互作用等加劇腫瘤的復(fù)雜性。蛋白質(zhì)異質(zhì)性的研究幫助科學(xué)家們更好的理解蛋白質(zhì)之間，蛋白質(zhì)與藥物之間的相互作用，為臨床用藥的有效性及安全性提供新思路，完善臨床用藥策略。同時(shí)，由于多數(shù)疾病診斷標(biāo)志物及藥物治療靶點(diǎn)都是基于蛋白質(zhì)系統(tǒng)進(jìn)行篩選的，因此，對(duì)具有功能的異質(zhì)性蛋白需更多關(guān)注；有研究顯示，骨橋蛋白、黏蛋白、PI3KCA 結(jié)構(gòu)或功能的改變可影響腫瘤的形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等。

最后作者概括了腫瘤異質(zhì)性對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，腫瘤內(nèi)/腫瘤間異質(zhì)性通常由腫瘤發(fā)生過(guò)程中基因的不同進(jìn)化引起，表現(xiàn)為原發(fā)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、ctDNA等在基因組水平的差異，對(duì)腫瘤的治療、用藥、復(fù)發(fā)及耐藥研究等提出巨大挑戰(zhàn)。利用臨床影像分析腫瘤空間異質(zhì)性可幫助醫(yī)生對(duì)腫瘤的診斷、分級(jí)及動(dòng)態(tài)應(yīng)答做出更好的判斷；隨著二代測(cè)序的出現(xiàn)，基因組學(xué)的診斷標(biāo)志物在腫瘤的治療中顯示出更多的作用，對(duì)研究者來(lái)說(shuō)，從異質(zhì)性的腫瘤中找出一致的基因標(biāo)志物顯得尤為重要，這也是腫瘤異質(zhì)性應(yīng)用于臨床診斷和治療的一大方向。

總的來(lái)說(shuō)，作者從表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞功能、蛋白質(zhì)組學(xué)及傳統(tǒng)異質(zhì)性的角度闡述了系統(tǒng)性異質(zhì)性這一概念，提示研究者們可以基因、蛋白、信號(hào)通路、磷酸化、測(cè)序等更加多維、多組學(xué)的方向研究腫瘤，解釋了異質(zhì)性在腫瘤研究中的重要作用。