腫瘤內異質性（intratumor heterogeneity）是導致抗癌療法失敗和患者死亡的關鍵原因之一，也是研究人員力圖解決的重要課題。日前，荷蘭癌癥研究所（The Netherland Cancer Institute）和Genmab公司的研究人員在《Nature Medicine》雜志上發表的研究表明，使用靶向AXL的抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）能夠殺傷特定黑色素瘤細胞。這種療法與BRAF/MEF抑制劑構成的三重組合療法可能改進對黑色素瘤患者的療效。

在黑色素瘤中BRAF信號通路是一個重要信號通路，在BRAF基因上出現的突變會促進腫瘤細胞的增生。診對這一靶點而開發的BRAF/MEK抑制劑組合療法是目前的標準療法，通常對黑色素瘤患者很有效，但是荷蘭癌癥研究所發表的這項最新研究表明，有很多腫瘤還是會對這一療法產生抗性。

研究人員發現，許多對BRAF/MEK抑制劑產生抗性的腫瘤細胞都會在細胞表面高度表達一種稱為AXL的受體酪氨酸激酶。因此，開發以AXL為靶點的治療方法理所當然地成為他們研究的目標。

通過與Genmab公司的合作，研究人員將AXL抗體與破壞微管藥物單甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）結合在一起制成一種ADC。他們發現這種名為AXL-107-MMAE的ADC作為單一療法在小鼠模型中可以有效消滅黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、和宮頸癌中高度表達AXL的腫瘤細胞。

通常在黑色素瘤中存在著高度表達AXL和幾乎不表達AXL的腫瘤細胞群體，這也是腫瘤內異質性的體現。AXL-107-MMAE和 BRAF/MEK抑制劑能夠互補地在黑色素瘤中消滅不同類型的腫瘤細胞，從而協同達到抑制腫瘤生長的效果。而且研究人員發現，BRAF/MEK抑制劑能夠促進腫瘤細胞表達AXL，因此將BRAF/MEK抑制劑與AXL-107-MMAE聯合使用能夠進一步增強AXL-107-MMAE的療效。

這篇文章的第一作者，荷蘭癌癥研究所的Julia Boshuizen女士將腫瘤比為一籃子玻璃球，黃色的玻璃球幾乎不表達AXL并且對BRAF/MEK抑制劑很敏感，而紅色玻璃球高度表達AXL，同時對BRAF/MEK抑制劑產生抗性。

“如果你只消滅黃色的玻璃球，那么紅色的會留下來，反之亦然，”她說：“要想同時消滅兩種顏色的玻璃球，我們需要BRAF/MEK抑制劑和AXL-107-MMAE構成的組合療法。”

這項研究表明，AXL-107-MMAE療法在無論作為單一療法還是組合療法中的一員，它在治療從未接受過治療或者對其它療法已經產生抗性的癌癥患者方面的潛力都值得進一步在臨床試驗中被檢驗。(世聯博研(Bioexcellence)世聯博研Bioexcellence）