開發CRISPR/Cas9基因編輯療法的生物醫藥公司Intellia Therapeutics宣布，一項臨床前研究結果于近日發表在《Cell Reports》期刊上。在這項臨床前試驗中取得的出色結果，也有望助力CRISPR/Cas9技術進入人體臨床試驗。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由TTR基因中約136個不同遺傳突變之一引起的慢性進行性和衰弱性疾病。由這些基因突變引起的異常蛋白質沉積可影響外周和自主神經系統，導致患者在20歲左右時發生各種癥狀。

Intellia的體內定點項目使用脂質納米粒子（LNPs）將CRISPR/Cas9組合遞送到肝臟。該公司在體內靶向ATTR的研究項目與Regeneron Pharmaceuticals共同開發。Intellia旨在實現對肝細胞內的突變TTR基因特定DNA實施敲除編輯。這些基因可導致心臟，神經和其他組織中破壞性運甲狀腺素蛋白沉積。

這項臨床前編輯研究旨在探索使用LNP將CRISPR/Cas9部分遞送至小鼠肝臟，介導肝細胞內標靶DNA的編輯。研究中將LNP，Cas9 mRNA與靶向小鼠TTR基因的化學合成gRNA的共同配方，通過一次尾靜脈注射到小鼠體內。其他研究評估了在引導模式下不同因素對編輯的影響，化學修飾程度和有劑量反應關系的編輯效率。通過四個月的時間，研究評估了肝臟內編輯的耐久性，并測量了Cas9 mRNA和sgRNA的藥代動力學（PK）參數。

研究顯示，脂質納米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝臟中運甲狀腺素蛋白水平降低97％，并且至少維持12個月。該論文還報道了使用Intellia的LNP遞送系統后，三天內在小鼠體內檢測不到CRISPR/Cas9部分。研究人員進一步表明，Intellia的LNP技術對更高級嚙齒動物，如大鼠也具有類似的穩定和有效的遞送結果。

“這些數據表明，我們專有的脂質納米粒子技術通過單劑量實現了對TTR基因顯著和持久的編輯，”Intellia平臺和輸送技術高級副總裁David Morrissey博士說：“我們的脂質納米粒子系統是一種短暫表達系統，可使CRISPR/Cas9能夠編輯目標基因，然后從細胞中清除。 這樣可以最大限度的減少細胞中CRISPR/Cas9的停留時間，并且減少與CRISPR/Cas9相關的安全問題。如果需要，LNP還允許我們重新給藥，以達到預期的治療效果。本文詳細介紹了迄今為止最有效的全身性CRISPR/Cas9遞送方法，這將進一步支持我們今年提出的IND項目和未來的肝臟遺傳疾病治療。”

我們期待這項技術能夠順利進入臨床，早日為我們帶來新型基因編輯療法。(生物谷世聯博研Bioexcellence）