美國前總統卡特先生黑色素瘤腦轉移被 PD- 1 抑制劑 Keytruda 攻克，讓默沙東公司在一夜冗長的睡夢中笑醒，免疫檢查點抑制劑因名人效應再一次被聚焦到閃光燈下。自 2014 年 FDA 批準 Keytruda 上市以來，腫瘤免疫治療像熱浪一樣席卷全球，成為惡性腫瘤“精準治療”的領頭羊。全球 1000 多個以 PD-1，PD-L1 等生物標志物為靶標的臨床試驗正在進行當中，橫掃多個血液腫瘤及實體瘤適應癥。FDA 也趁勢為這些創新產品授予了 13 個突破性療法認定。國內研發免疫檢查點抑制劑的熱情也是一哄而上，仿佛看到了一座座閃光的金礦。

然而，免疫檢查點抑制劑可能并非投資者和腫瘤學專家想象的那么完美。

首先是療效。有研究表明，采用 PD- 1 抗體治療 NSCLC， 即使 PD-L1 表達超過 50%，臨床應答率也只有 20% 左右。去年底的世界肺癌大會上公布的近 1700 例 16 個隊列研究的初步結果顯示，EGFR/ALK 野生型，且 PD-L1 表達未知的未經其它治療的晚期 NSCLC 患者，PD-L1 抑制劑 Avelumab 與標準治療方案相比，近期療效無明顯優勢。上周剛剛召開的國內第 14 屆肺癌高峰論壇上發布的專家共識相對比較冷靜，共識指出，有明確驅動基因突變的肺癌患者不適合使用免疫檢查點抑制劑。

最近一些影響因子非常高的雜志不約而同給免疫檢查點抑制劑潑冷水。去年 11 月份 JAMA Oncology 有文章指出，2011-2014 年 218 個經過免疫檢查點抑制劑治療的病人，發現大于 65 歲的患者當中，加快部分患者腫瘤進展，OS 更差。今年剛剛發表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章也鄭重提出，即使在一些免疫原性的惡性腫瘤類型之患者群中，無應答率也高達 40-60% 左右。新出版的 Cell 腫瘤特刊則認為，免疫檢查點抑制劑在很多患者并無顯著效果的原因與腫瘤免疫療法產生耐藥有關。

免疫檢查點抑制劑耐藥分為：原發性耐藥，繼發性耐藥和獲得性耐藥。目前已被證明與耐藥相關的耐藥基因有 JAK1，JAK2，R2M 以及信號通路 TIM- 3 等。Cell 這篇文章對免疫檢查點抑制劑的耐藥機制做了非常詳細的解讀。新藥耐藥是腫瘤臨床研究一個重要的絆腳石，這也是免疫檢查點抑制劑在不少患者身上表現為不應答或很快進展的原因。為了解決非原發性耐藥的問題，目前常見的策略是聯合用藥，比如聯合 JAK 抑制劑主要是應對 JAK1- 2 基因突變引發的耐藥。這就和 TKI 治療 EGFR 突變的 NSCLC 套路一樣，因新的耐藥基因不斷出現，目前已將新的 TKI 研發一直推到第四代。

新的耐藥基因或信號通路為制藥企業的腫瘤研發管線持續打雞血，但這種研發策略與方法論卻令人擔憂，如此龐大的研發投入并未真正解決 NSCLC 的臨床困境，而這些新藥產生的昂貴治療費用已讓社會苦不堪言，望背興嘆。為此，默沙東公司 CEO Frazier 先生今年在 JPM 接受采訪時也提到，希望免疫檢查點抑制劑未來能聯合一些便宜的非專利藥，來探索克服免疫檢查點抑制劑耐藥所帶來的價值障礙。

免疫檢查點抑制劑的聯合治療是近階段提高臨床應答率一個鮮明的治療策略。除與分子靶向藥物聯合外，不同免疫治療新藥的聯合，與化療、放療的聯合均已報告了令人鼓舞的研究數據。但聯合治療可能會增加免疫檢查點抑制劑的不良反應，尤其是聯合使用免疫檢查點抑制劑已有因心臟毒性致患者死亡的報告。1 月初，BMS 公司宣布放棄申請加速審批 Opdivo 與 CTLA- 4 抗體 Yervoy 聯合用于 NSCLC 的一線治療，不知是否與不良反應明顯增加有關？免疫檢查點抑制劑所引發的不良反應，常常表現為自身免疫失調導致的炎性反應，多與胃腸道、肝、皮膚等臟器相關，這些對于腫瘤臨床醫生來說，是一個新的挑戰，今后請風濕免疫科的專家來一起參加 MDT，可能會變成常態。

沙利度胺是一個被認為具有抗腫瘤新生血管與獨特免疫調節作用的老藥。有研究表明，它可以抑制 CD4+ 細胞表面 PD- 1 的表達，另鑒于它抗 VEGF 與抗 TNFa 對腫瘤微環境的調節作用，或與免疫檢查點抑制劑存在協同作用。基于它在風濕免疫科治療自身免疫性疾病的不俗表現，沙利度胺或還能幫助免疫檢查點抑制劑解決不良反應的難題。這個比較經濟的仿制藥是否符合 Frazier 先生提出的聯合治療設想，還需要未來通過正規的臨床研究來進一步驗證。

以上僅僅是免疫檢查點抑制劑一些小小的“心理陰影面積”，客觀關注它，或將會打開腫瘤相關臨床研究新的一扇窗。