9月7日，中國科學院生物物理研究所陳暢課題組題為Increased GSNOR expression during aging impairs cognitive function and decreases S-nitrosation of CaMKIIα的研究論文發表在Journal of Neuroscience上。論文首次揭示亞硝基化谷胱甘肽還原酶GSNOR（S-nitrosoglutathione reductase）在衰老相關認知功能損傷中的關鍵作用。

隨著世界人口老齡化問題加劇，腦老化以及神經退行性疾病的威脅越來越大。美國Marist民意調查機構在1247名成年人對衰老的恐懼調查顯示，對比容顏消逝以及多種退行性疾病，82%的民眾認為衰老相關的認知功能損傷是衰老帶來的最大恐懼。衰老相關的認知功能損傷嚴重降低了老年人的生活質量和自主生活能力，并給家庭和社會帶來了看護壓力和經濟負擔。因此，研究衰老相關的認知功能損傷機制并尋找應對策略意義重大。

陳暢課題組研究發現，在衰老人群和小鼠的海馬組織中GSNOR的表達水平隨年齡顯著增加。神經元特異性高表達GSNOR的轉基因小鼠學習記憶能力明顯缺陷，海馬腦片長時程增強損傷以及海馬神經元樹突棘密度降低。在自然衰老小鼠（22月齡）中敲除GSNOR可以增強衰老小鼠的認知功能以及海馬腦片長時程增強作用。通過亞硝基化修飾定量蛋白質組學分析自然衰老小鼠海馬中亞硝基化修飾水平的變化，發現認知功能關鍵蛋白CaMKIIα的亞硝基化修飾水平在衰老海馬中明顯降低。在海馬神經元中確定了GSNOR對于CaMKIIα的亞硝基化修飾水平的調控以及GSNOR可通過降低海馬區CaMKIIα的亞硝基化修飾下調其在突觸小體中的積累，同時抑制下游谷氨酸受體GLUR1（S831）磷酸化修飾。另外，實驗證明通過補充NO信號通路可以挽回神經元特異性高表達GSNOR誘導的學習記憶損傷。

該研究結果確定了GSNOR是衰老相關認知功能損傷的新的潛在靶點，并與傳統的自由基衰老學說相反，提出NO信號通路不足很可能是導致衰老相關認知功能損傷的重要原因。同時，研究還在體內首次證明了CaMKIIα的亞硝基化修飾的新機制，GSNOR可通過下調CaMKIIα的亞硝基化修飾抑制其在突觸小體中的積累。這些結果為減緩衰老相關認知功能損傷提供了潛在的新靶點和新策略。

陳暢為論文的通訊作者，陳暢課題組博士后張玉英為論文的第一作者。研究工作得到生物物理所劉光慧課題組、袁增強課題組，中科院昆明動物研究所姚永剛課題組，北京大學張晨課題組以及美國加利福尼亞大學Limin Liu課題組的支持。該研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃重大專項、中科院個性化藥物先導專項A的支持。(生物谷世聯博研Bioexcellence）