環狀RNA(CircRNAs)由一大類無5‘末端帽和3’末端聚(A)尾的非編碼RNA組成，它們由RNA聚合酶II通過反向剪接轉錄而形成共價閉合的RNA環。隨著下一代測序技術的發展，特別是無rRNA測序技術的應用，在真核生物中發現了大量的CircRNA。

最近的研究進展表明，這些新的CircRNA參與了多種生物學過程，如細胞增殖、黏附、凋亡和存活。此外，在心血管疾病、神經疾病、代謝綜合征和腫瘤進展中也發現了一些與疾病相關的CircRNAs，它們的功能是通過海綿將特定的microRNAs作為競爭性內源性RNAs(CeRNAs)，結合蛋白，調節RNA的轉錄和剪接，甚至通過翻譯產生肽。

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

近日，浙江大學醫學院的研究者在Molecular Cancer雜志上發表了題為“Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness”的文章，該研究證實了CircRHOBTB3在結直腸癌中起著抑制腫瘤的作用，必須從細胞中排出，以維持癌細胞的健康。

在本研究中，研究者對公共數據庫中多種類型癌癥患者血清外泌體的CircRNA水平進行了綜合分析，并通過RT-qPCR驗證了大腸癌患者血清中CircRHOBTB3的水平高于健康獻血者。然后，研究了CircRHOBTB3在體外和體內對大腸癌的作用。RNA-seq和RNA下拉實驗結合質譜鑒定了CircRHOBTB3的下游信號和結合蛋白。最后，研究者設計了針對CircRHOBTB3環化和分泌元件的反義寡核苷酸(ASO)，用于結直腸癌的治療。

研究者發現大腸癌患者血清中CircRHOBTB3水平升高，而組織標本中CircRHOBTB3水平下調，且下調與預后不良有關。此外，CircRHOBTB3通過抑制結直腸癌細胞內ROS的產生，抑制新陳代謝途徑，發揮抑制腫瘤的CircRNA的作用。

有趣的是，研究者發現大腸癌細胞能比正常細胞主動分泌更多的CircRHOBTB3。根據循環和胞外分泌調控元件的序列，研究者設計合成了ASOS，增加了CircRHOBTB3的表達，抑制了CircRHOBTB3的胞外分泌。更重要的是，ASOS在體內外均能抑制大腸癌的生長和轉移。

ASO阻斷circRHOBTB3和外泌體分選機制的示意圖模型

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

綜上所述，研究者的研究不僅闡明了CircRHOBTB3通過調節細胞間ROS和代謝途徑來抑制大腸癌的進展，而且提出了一種新的腫瘤逃逸理論，即腫瘤胞外逃逸機制，即腫瘤細胞分泌抑瘤性CircRNA來維持癌細胞的適合性。

腫瘤胞外逃逸機制的研究對認識和治療癌癥具有重要意義。更重要的是，ASOS可以通過靶向環化位點和分泌來調節抑瘤CircRNAs，從而促進腫瘤的良好治療效果，這可能為未來的癌癥治療提供一個新的領域。（生物谷 世聯博研Bioexcellence）

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