在一項新的研究中，來自美國希望之城（City of Hope）的研究人員開發并測試了首個利用氯毒素（chlorotoxin, CLTX）引導T細胞靶向腦瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法，其中氯毒素是蝎毒中的一種成分。這家研究機構還開放了首個使用這種CAR-T細胞療法的人體臨床試驗。相關研究結果發表在2020年3月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma”。
藍色表示細胞核（較大：腫瘤細胞；較?。篢細胞）。黃色聚集于這兩個細胞之間的界面上，代表著免疫突觸的形成，免疫突觸是T細胞活化的一個關鍵指標。T細胞經活化后將會殺死腫瘤。圖片來自City of Hope。 
CAR通常會將單抗序列整合到它的靶向結構域中，從而使得CAR-T細胞能夠識別抗原并殺死腫瘤細胞。相比之下，CLTX-CAR使用的是一種長36個氨基酸的肽序列，該序列首先從致命毒蝎的毒液中分離出來，如今經改造后作為CAR識別結構域起作用。

據美國癌癥學會的統計，膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是最常見的腦瘤類型，也是最致命的人類癌癥之一。當腫瘤擴散到整個大腦中時，它是特別難以治療的。為GBM開發包括CAR-T細胞在內的免疫療法的努力還必須克服這些腫瘤內的高度異質性。

在這項新的研究中，這些研究人員使用了來自一群GBM患者的切除樣本中的腫瘤細胞，以比較CLTX結合與目前正在研究的作為CAR-T細胞靶標的抗原（包括IL13Rα2、HER2和EGFR）表達。他們發現CLTX與更大比例的患者腫瘤以及這些腫瘤內的細胞結合。

CLTX可結合被認為是導致腫瘤復發的GBM干細胞樣細胞。與這些觀察結果一致的是，CLTX-CAR-T細胞識別并殺死了大量的GBM細胞，而忽略了大腦和其他器官中的非腫瘤細胞。這些研究人員證實在細胞測定法和動物模型中，CLTX-CAR-T細胞在選擇性殺死人GBM細胞方面非常有效，而且不會靶向非腫瘤細胞（off-tumor targeting），也不會導致非腫瘤毒性（off-tumor toxicity）。

論文通訊作者、希望之城的Christine Brown博士說，“整合了氯毒素的CAR擴大了CAR-T細胞療法潛在靶向的實體瘤的數量，這對于那些難以治療的膠質母細胞瘤等癌癥患者尤其需要。這是CAR-T細胞療法的全新靶向策略，它整合了不同于其他CAR的識別結構?！?/span>

希望之城教授Michael Barish博士發起了使用氯毒素靶向GBM細胞的CAR開發。這種肽已被用作造影劑指導GBM切除手術，并攜帶放射性同位素和其他治療性藥物來治療GBM。

Barish說，就像蝎子使用毒液中的毒素成分來靶向并殺死它的獵物一樣，我們使用氯毒素來引導T細胞靶向腫瘤細胞，另外一種優勢是CLTX-CAR-T細胞可以移動并積極監視大腦以尋找合適的靶標。我們實際上不是在注射毒素，而是在CAR的設計中利用CLTX的結合特性。我們的想法是開發一種讓T細胞靶向GBM腫瘤細胞的CAR，而且這種CAR比其他基于抗體的CAR讓T細胞靶向更多類型的GBM腫瘤細胞。”

Barish補充說，“一種觀點認為在治療開始時可以殺死的腫瘤細胞比例越高，減慢或阻止GBM生長和復發的可能性就越大?！?/span>

論文第一作者、希望之城博士生Dongrui Wang是建立和優化CLTX-CAR-T細胞平臺并確定細胞表面蛋白基質金屬蛋白酶2是CLTX-CAR-T細胞活化所必需的首席科學家。他補充道，“雖然人們可能認為氯毒素是殺死GBM細胞的原因，但實際上根除它們的是CAR-T細胞的腫瘤特異性結合和活化?！?/span>

基于這項研究的有希望的發現，這些研究人員打算將這種療法引入診斷為GBM的患者，以期改善這種迄今難以治愈的癌癥的預后。最近，美國食品藥物管理局（FDA）批準了使用CLTX-CAR T細胞進行的首個人體臨床試驗，目前正在篩選潛在的患者。（世聯博研(Bioexcellence) 世聯博研Bioexcellence）

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