嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法自問世以來在治療血液癌癥方面可謂是戰功赫赫，然而，T細胞耗揭卻使其在實體瘤領域的發展頻頻受限。但現在，斯坦福大學醫學院的研究人員的最新研究發現，c-Jun（一種增加與T細胞活化相關蛋白表達的基因）的功能缺陷是T細胞耗揭的關鍵原因，用修飾后的CAR-T細胞治療的白血病小鼠的存活時間比常規CAR-T細胞更長。不僅如此，過度表達c-Jun的CAR-T細胞還能夠減輕腫瘤負荷并延長骨肉瘤小鼠的壽命。相關文章已在線發表在頂級醫學期刊《Nature》雜志上。

CAR-T療法通過基因工程對患者自身的免疫T細胞進行改造，插入識別癌細胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），使其具備攻擊癌細胞的能力，然后輸注回患者體內產生免疫應答，消滅癌癥。T細胞耗揭是指，腫瘤微環境中的CAR-T細胞在持續抗原刺激下會變得反應遲鈍，抑制受體越來越多，失去效應功能。然而，導致T細胞衰竭的關鍵機制至今仍是未解之謎。T細胞耗揭時會對機體產生怎樣的影響呢？是否有可能抑制這種耗盡的方法存在呢？

耗揭T細胞的分子標志

帶著這一系列的疑問，研究人員使用一項稱為ATAC-Seq的技術來進行探索，該技術可精確定位調節電路過表達或表達不足的基因組區域。當使用這項技術對健康小鼠和T細胞耗揭小鼠的基因組進行了對比分析時，果不其然，部分基因表達模式的確存在顯著差異：疲憊的T細胞表現出了T細胞表達活性的失衡。而導致這一現象的關鍵原因在于--調節細胞蛋白質水平的主要基因，導致抑制其活性的蛋白質增加，該基因便是c-Jun。

當研究人員通過過度表達該基因來修飾CAR-T細胞以恢復平衡時，他們發現即使在正常條件下，這些細胞也可以在實驗室中保持活躍并增殖。繼續用修飾后的CAR-T細胞治療的白血病小鼠時，該類存活時間也的確比常規CAR-T細胞治療后的白血病小鼠更長。后續探索發現，表達c-Jun的CAR-T細胞還能夠減輕腫瘤負荷并延長骨肉瘤小鼠的壽命。

c-Jun過表達增強了衰竭的CAR T細胞的功能

本次研究揭示了CAR-T細胞療法T細胞耗揭的關鍵原因，為該療法的改善提供了理論基礎，并進一步挖掘了 CAR-T細胞應用于實體瘤的潛力。該研究是在具有人類白血病和骨癌細胞的小鼠中進行的，研究人員計劃在接下來的18個月內開始對白血病患者進行臨床試驗，并最終將試驗范圍擴大到實體癌，讓我們靜待佳音。(生物谷世聯博研Bioexcellence）

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