Nat Biotechnol：為CAR-T細胞療法設計一個緊急停止開關

來源:世聯博研(Bioexcellence)

與放療和化療不同的是，免疫療法激活人體的免疫系統來攻擊癌細胞。近年來，它已被證實在治療白血病、淋巴瘤和其他液體癌癥方面非常成功。

作為一種免疫療法，嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）涉及提取患者體內的T細胞，對它們進行基因改造使得它們能夠識別和殺死癌細胞。然而，當這些經過基因改造的T細胞靶向實體瘤時，它們也可以攻擊健康組織，從而導致毒副作用、主要器官損傷甚至可能導致死亡。
當癌癥患者的生命遇到危險時，一種小分子可關閉CAR-T細胞，圖片來自EPFL。
在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦高等理工學院和洛桑大學等研究機構的研究人員開發出一種新的基于計算設計蛋白（computationally designed proein，即通過計算方法設計出的蛋白）的方法，可根據指令關閉這些經過基因改造的CAR-T細胞---一種為治療反應不佳的患者設計的緊急停止開關。這種稱為STOP-CAR的控制開關已在注入前列腺癌細胞的小鼠身上進行了測試和驗證。這一發現可能加快以前被認為風險太大的新型CAR-T細胞療法的臨床開發。相關研究結果于2020年2月3日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy”。

活的藥物

從根本上講，這種控制開關的工作方式與現有技術幾乎相同。T細胞是從患者的血液中提取出來的，然后對它們進行基因改造，這樣嵌合抗原受體（CAR）就會在它們的表面上表達。CAR使得這些經過基因改造的T細胞能夠識別并結合癌細胞。接著，一種信號產生，從而指示這些T細胞發起攻擊。

在這一點上，這種新方法有所不同。這些研究人員通過使用計算設計蛋白方法，重新設計了CAR受體，使得在它結合腫瘤抗原時產生的信號可被關閉，從而有效地讓T細胞失去功能。

這種控制開關涉及將一種小分子作為單獨的藥物給予患者。CAR-T細胞包含一對天然結合的蛋白，這對蛋白在CAR受體和T細胞內部結構之間傳遞信息。這種小分子破壞了這些蛋白之間的相互作用，從而破壞了這種信號并有效地關閉了這些T細胞。

論文共同通訊作者、洛桑聯邦高等理工學院生物工程研究所助理教授Bruno Correia解釋道，“這種控制開關的真正優勢在于如果我們停止給予這種小分子，我們就能夠再次開啟CAR-T細胞。如果CAR-T細胞對患者的健康構成威脅，那么它們也無需被破壞。這種控制開關使得我們能夠精確控制免疫療法的作用。”

好處不止于此。已有觀察表明長時間暴露于抗原會導致T細胞功能衰竭。暫時關閉CAR-T細胞可使得它們有時間休息和恢復健康。

論文共同通訊作者、洛桑大學路德維希癌癥研究所主任George Coukos說，“這項研究本身及其潛力確實令人興奮，但是我認為這也說明了精心策劃的跨學科合作可以產生重大的科學突破。通過與洛桑聯邦高等理工學院和我們在這個地區的其他合作機構合作，我們希望將STOP-CAR-T細胞療法盡快地帶來癌癥患者。”（世聯博研(Bioexcellence) 世聯博研Bioexcellence）