上海市免疫學研究所鄧劉福研究員團隊研究揭示了內源性cGAS-STING信號通過維持CD8+ T細胞的“干性”促進T細胞抗腫瘤免疫應答的作用機制，為提高臨床T細胞治療效果提供了新的策略和依據。該研究成果近日發表于《科學—轉化醫學》。

免疫治療是當前腫瘤治療領域的熱點，基于T細胞的免疫治療在根除實體瘤方面遇到了多重挑戰。T細胞治療最大的優勢在于可特異性識別腫瘤抗原，從而有效殺傷腫瘤細胞防止腫瘤免疫逃逸。但持續的抗原刺激會導致T細胞耗竭，表面抑制性受體（如PD-1等）增加及效應功能下降。目前，可以通過阻斷PD-1通路重新激活耗竭CD8+ T細胞應答，讓“精疲力竭”的T細胞“滿血復活”，但該策略仍受到T細胞質量的限制。因此如何改善T細胞的質量使免疫治療的T細胞維持更長的時間，促使它們復制和擴增是提高T細胞治療效果的新策略。

cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING 通路是啟動抗腫瘤天然免疫應答的重要途徑，有望成為使腫瘤由“冷”轉“熱”的新一代免疫治療靶點。目前cGAS-STING通路的研究主要集中于腫瘤細胞以及天然免疫細胞上，發現其在腫瘤免疫、細胞衰老、炎癥疾病以及病毒感染等過程中都發揮著非常重要的作用，但是對T細胞內的cGAS-STING通路的變化了解甚少，尤其在腫瘤微環境中。

鄧劉福團隊研究發現，在癌癥病人的外周血CD8+ T細胞中cGAS和STING表達顯著下調，提示cGAS和STING對于CD8+ T細胞有著重要意義。應用T細胞回輸治療小鼠腫瘤模型證明，CD8+ T細胞內cGAS和STING缺失會削弱T細胞治療腫瘤的效果。研究人員進一步利用遺傳學、藥理學工具以及阻斷抗體來干擾cGAS-STING和I型干擾素信號，證明該途徑對于維持抗腫瘤干細胞樣CD8+ T細胞和最佳的抗腫瘤反應是至關重要的。且發現cGAS和STING通過調節TCF1和Slamf6的表達影響腫瘤微環境中耗竭性CD8+ T 細胞的“干性”。cGAS-STING介導的I型干擾素信號以自分泌的形式增強干細胞樣CD8+  T細胞的分化，同時通過抑制Akt的活性來阻止效應因子的產生。此外，在體內或體外的刺激下，基因組DNA在CD8+ T細胞的胞漿中選擇性地富集，是T細胞中cGAS-STING通路活化的關鍵。人的外周血中也存在這樣一群細胞，既具有記憶細胞的特性，同時又具有干細胞的特征，命名為stem cell-like memory T cells（Tscm），這群細胞的增殖能力和抗腫瘤活性在所有T細胞亞群中是最強的。該研究發現STING激動劑diABZI-C3可促進健康志愿者和癌癥病人外周血中的Nave T細胞分化為Tscm亞群。更加令人振奮的是，進一步應用人源化小鼠模型發現STING激動劑可以顯著提高CAR-T細胞治療A549實體瘤的效率。

研究團隊借用《西游記》中的孫悟空，來形象描繪該研究發現。即西行取經途中，為了降魔除妖（腫瘤細胞），孫悟空（CD8+ T細胞）需要緊箍咒的法力（STING）和火眼金睛的魔力（cGAS），除卻雜念，克服萬千艱難險阻，獲得真經，修成正果。

論文的第一作者是助理研究員李文文與博士后路璐，通訊作者為上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所鄧劉福研究員、上海交通大學附屬仁濟醫院狄文教授以及上海交通大學楊選明研究員。同時，該研究還獲得了上海交通大學醫學院程金科教授和蘇冰教授、UT Southwestern Medical Center傅陽心教授、同濟大學戈寶學教授和中科院生物物理研究所王盛典研究員的支持幫助。(世聯博研(Bioexcellence)世聯博研Bioexcellence）

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