2020-06-19至2020-07-31
線上
在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員報道了關于共刺激分子調控的新發現。這些發現有可能允許人們對殺死癌癥的免疫細胞---經過基因改造后表達嵌合抗原受體（CAR）的T細胞（CAR-T）---進行微調，從而提高它們殺死的能力，或者在嚴重副作用的情形下降低它們的活性。相關研究結果于2020年1月30日在線發表在Cancer Cell期刊上，論文標題為“THEMIS-SHP1 Recruitment by 4-1BB Tunes LCK-Mediated Priming of Chimeric Antigen Receptor-Redirected T Cells”。論文通訊作者為北卡羅來納大學教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士。
圖片來自Cancer Cell, 2020, doi:10.1016/j.ccell.2019.12.014。
論文共同第一作者、北卡羅來納大學教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心博士后研究員Peishun Shou博士說，“在中，這總是與平衡有關；你不能有太多的T細胞活化，也不能有過低的T細胞活化。我們想要將T細胞活化和殺死保持在適當或可持續的水平。”
細胞免疫療法
CAR-T細胞免疫療法涉及從患者體內提取T細胞，在實驗室中對它們進行基因改造，使得它們可以尋找表面上呈現特定分子靶標的細胞，隨后將它們重新灌注回相同患者體內來抵抗癌癥。通過臨床免疫療法計劃，這些研究人員已設計了針對霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤和的新型實驗性CAR-T細胞免疫療法，這些療法正在中開展研究。
Dotti說，“我們正在開展針對液體瘤和實體瘤的CAR-T細胞臨床研究。在這些研究中，我們正在測試我們所謂的‘新一代’CAR-T細胞，以期進一步提高這種技術的治療指數（therapeutic index）。這項新的研究強調了當轉化科學和基礎科學結合在一起時，我們如何有望改進治療策略。”
CAR-T細胞免疫療法研究結果
在這項新的研究中，這些研究人員揭示了對實驗性CAR-T細胞進行基因改造的新策略，以增加經過基因修飾的T細胞的活性來更加有效地殺死細胞，或者在這類療法觸發嚴重副作用的情形下降低這些T細胞的活性。
他們開發出對兩種不同類型的經過基因修飾的T細胞進行改進的策略。這兩種類型的CAR-T細胞可通過激活它們的信號來加以區分。首先，它們具有識別上特定標志物的受體---第一個信號。它們還需要第二個信號來協助完全激活它們并增加它們的反應。這兩種不同類型的T細胞需要不同的“第二信號”來激活它們。
一種類型的CAR-T細胞由CD28蛋白共同刺激，另一種類型的CAR-T細胞由4-1BB刺激。 這些研究人員希望找到一種調節這些蛋白的方法，以“微調”這些細胞的抗疾病反應，這是因為這兩種類型的CAR-T細胞在體內通常持續存在多長時間來抵抗癌癥、它們如何快速地作出反應以及這種反應的強度上存在差異。
Shou說，“T細胞必須受到激活才能殺死腫瘤細胞。如果它們受到更好的激活，那么它們就會釋放更多的細胞因子……這些T細胞可以更好地靶向腫瘤并殺死它。在某些情況下，我們想要讓T細胞變得強大和更活躍，并且根據類型，我們可能想要調低T細胞活化以幫助這些T細胞存活和增殖。”
對于由4-1BB共同刺激的CAR-T細胞，這些研究人員發現他們可以增加LCK分子的表達，從而增加這些細胞的活性。
Shou說，“我們發現LCK分子可以與CAR結合，從而增強CAR-T細胞的活化和信號轉導，因此將有助于CAR-T細胞實現更好的殺傷作用。”
CAR-T細胞安全開關功能
這些研究人員還報道了一種新的“安全開關”機制以降低由CD28共同刺激的CAR-T細胞的活性。如果患者在實驗性CAR-T細胞免疫療法中經歷嚴重的副作用，那么醫生就可能使用這種安全開關。
他們發現他們可以使用一種稱為SHP1的分子來降低T細胞活性。當他們添加某種藥物時，SHP1會與CAR結合，從而降低CAR-T細胞的活性。
Shou說，“在這種藥物的存在下，我們可以調低CAR-T細胞的活化。這種安全開關的優勢在于它不會殺死CAR-T細胞；只是暫時下調它們的活性。”
這些研究人員想要利用這些發現進行調查，以改善針對白血病等血液癌癥的CAR-T細胞免疫療法，并潛在地改善針對實體瘤的實驗性治療。
Shou說，“CAR-T細胞免疫療法領域的科學家們如今希望解決實體瘤問題。實體瘤具有免疫抑制性微環境，因此需要更強的CAR-T細胞活化。”（生物谷 Bioon.com）
小編推薦會議 2020（第十一屆）細胞治療國際研討會
http://meeting.bioon.com/2020cell-therapies?_token=liaodefeng