化療一直是現(xiàn)今腫瘤治療中的重要一環(huán)，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，有些化療會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，在這個(gè)過程中，外泌體發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近日，國際知名雜志《自然》子刊發(fā)表了一篇論文，進(jìn)一步證明了常用的化療藥物紫杉醇等可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌外泌體，改變肺的微環(huán)境，進(jìn)而幫助乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。

那么，外泌體究竟是怎樣的一種物質(zhì)？它是如何幫助腫瘤逃逸和轉(zhuǎn)移的？本版編輯邀請大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院袁予輝教授為我們作一介紹，期望提高廣大腫瘤科醫(yī)生對(duì)于該物質(zhì)的認(rèn)識(shí)以及對(duì)于化療安全性的思考。

與多種疾病密不可分

外泌體最早是由Pan等科研人員在1987年發(fā)現(xiàn)，它是綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中，向外界釋放的一類物質(zhì)（由雙層膜構(gòu)成，里面會(huì)包裹著來自分泌細(xì)胞的蛋白質(zhì)和DNA等物質(zhì)），類似水泡一樣，如下圖所示。

外泌體因其獨(dú)特的生物學(xué)特征，其結(jié)構(gòu)、組成、功能的探索已成為多個(gè)學(xué)科研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)，尤其在癌癥、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的研究已經(jīng)取得了豐富的成果。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，外泌體不僅是細(xì)胞向外排放代謝產(chǎn)物的一種載體，而且，不同細(xì)胞來源的外泌體在不同人體環(huán)境下表現(xiàn)出豐富的特征，與多種疾病都有著密不可分的關(guān)系，尤其是在腫瘤方面。

腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體攜帶一系列具有腫瘤細(xì)胞特性的成分，包括癌基因病毒源性分子、致病性遺傳物質(zhì)以及蛋白成分等。外泌體通過上述分子以不同的途徑參與到針對(duì)腫瘤細(xì)胞的預(yù)防、腫瘤細(xì)胞破壞正常人體細(xì)胞與化療耐藥的過程中。

用多種手段協(xié)助腫瘤逃逸

外泌體是如何幫助腫瘤細(xì)胞進(jìn)行侵襲和轉(zhuǎn)移的呢？

首先，外泌體可以在局部和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)形成有利于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的環(huán)境。研究表明，結(jié)腸直腸癌細(xì)胞分泌的外泌體富含細(xì)胞周期相關(guān)的mRNA，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。胃癌細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)其他胃癌細(xì)胞株的細(xì)胞增多。

其次，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可促進(jìn)腫瘤部位血管生成。腫瘤在生長過程中，缺氧的腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌一些外泌體來促進(jìn)腫瘤部位的血管生成。研究表明，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞輕度和嚴(yán)重缺氧時(shí)，外泌體比例分別為（32.3±4.8）％和（90.9±7.1）％。由此可見，腫瘤細(xì)胞外泌體的數(shù)量不固定，通過其增減可調(diào)節(jié)腫瘤部位的生長環(huán)境。

最后，腫瘤細(xì)胞的外泌體可增加腫瘤耐藥性。目前，化療是治療癌癥最有效的手段之一，但值得注意的是，腫瘤細(xì)胞可以通過向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的抵抗力。有學(xué)者研究了171種抗癌藥對(duì)NCI60細(xì)胞系的作用結(jié)果顯示：NCI60細(xì)胞系的耐藥性與其分泌的外泌體數(shù)量呈正相關(guān)。除此之外，外泌體還以其他方式增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。例如，當(dāng)順鉑加入到肺癌細(xì)胞的培養(yǎng)環(huán)境時(shí)，細(xì)胞分泌的外泌體中與順鉑敏感性相關(guān)的物質(zhì)明顯增多，但具體機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。也有數(shù)據(jù)指出，來自肝癌細(xì)胞的外泌體可以減少化療過程中的細(xì)胞死亡數(shù)量，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性。

可開發(fā)診斷產(chǎn)品并影響預(yù)后

外泌體中含有一種叫做miRNA的物質(zhì)。miRNA是一種在某些腫瘤中可能出現(xiàn)異常表達(dá)的非編碼的RNAs。人們可以通過檢測患者體液中的外泌體及外泌體RNA來幫助腫瘤診斷和預(yù)后判斷。

Rosell等人對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)研究得出了相似的結(jié)果。Taylor等發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者與正常人血液中外泌體的miRNA圖譜有明顯的差異，說明外泌體有助于卵巢癌的診斷，并發(fā)現(xiàn)從血清中分離出的腫瘤來源外泌體中miRNA與卵巢癌組織中提取出的miRNA具有很好的相關(guān)性。同時(shí)，患者組與正常人miRNA對(duì)比結(jié)果也顯示出明顯差異。這種差異主要是卵巢癌患者血清中的外泌體有8種miRNA顯著增加。

此外，臨床分析證明，外泌體對(duì)其他實(shí)體腫瘤，如前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌等也有一定的作用，外泌體miRNA的數(shù)量可能與腫瘤的大小變化有關(guān)，腫瘤患者血清的外泌體數(shù)量可能也與腫瘤嚴(yán)重程度（分期、分級(jí)）相關(guān)。

這些研究也為我們提供了新的診斷和治療指標(biāo)及途徑，對(duì)腫瘤高危人群早期診斷和早期治療發(fā)揮了重要的作用。綜合目前各類關(guān)于外泌體的研究可知，我們離外泌體的應(yīng)用還有一段距離。而在研究過程中也可發(fā)現(xiàn)外泌體未來的一些發(fā)展趨勢。

這些趨勢主要包括：1.外泌體對(duì)腫瘤的診斷雖然已有產(chǎn)品出來，但仍未被管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，因此目前只能與現(xiàn)已批準(zhǔn)的檢測方案并行使用。2.外泌體在治療方面的應(yīng)用是多方面的，從治療劑的包裝到調(diào)控免疫應(yīng)答，應(yīng)用范圍也從腫瘤學(xué)到再生醫(yī)學(xué)。與治療相關(guān)的規(guī)模化商業(yè)GMP生產(chǎn)正在進(jìn)行中。3.晚期非小細(xì)胞肺癌的外泌體臨床試驗(yàn)觀察到，外泌體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而潛在地影響疾病進(jìn)展。4.間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的治療作用可能是其外泌體在發(fā)揮作用。5.外泌體具有將骨髓來源的細(xì)胞轉(zhuǎn)為促轉(zhuǎn)移表型的能力，已經(jīng)證明腫瘤外泌體具有調(diào)控目標(biāo)器官微環(huán)境的潛力。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2019（第四屆）外泌體與疾病研討會(huì)

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