腫瘤細(xì)胞生長的時(shí)間異質(zhì)性
某個(gè)個(gè)體患有的腫瘤中并非所有腫瘤細(xì)胞在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)處于同一生長周期，因此我們單一靜止地檢測(cè)某種增生標(biāo)記物所得到的標(biāo)記指數(shù)并不能代表腫瘤所有的增生細(xì)胞情況。腫瘤治療時(shí)，我們也是根據(jù)腫瘤的生長周期來進(jìn)行用藥，以達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤在不斷進(jìn)展，在不同的時(shí)間段，其在蛋白或基因水平上均可能發(fā)生改變，應(yīng)該用發(fā)展的眼光看問題。如用利妥昔單抗治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者可能出現(xiàn)免疫表型CD20陰性現(xiàn)象。



腫瘤細(xì)胞生長的空間異質(zhì)性

由于每個(gè)人生長的環(huán)境不一樣，腫瘤細(xì)胞生長的空間也就不一樣。正所謂環(huán)境造就人才，腫瘤細(xì)胞也一樣，中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者和西方彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者可能就是因?yàn)榇嬖诳臻g異質(zhì)性，導(dǎo)致一些腫瘤基因也存在異質(zhì)性。因此做研究時(shí)，要進(jìn)行大樣本、多中心合作，這樣得出的數(shù)據(jù)才更接近腫瘤本身的特性。

還有腫瘤發(fā)生部位不一樣，也會(huì)導(dǎo)致患有同一腫瘤而出現(xiàn)不同的預(yù)后。如睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者就診時(shí)雖然臨床分期多為I-II期，但總體預(yù)后相對(duì)差，結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中原發(fā)于胃的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后較好。


腫瘤組織的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性
腫瘤肉眼形態(tài)的異質(zhì)性，如胃癌可以表現(xiàn)為息肉樣、潰瘍型和浸潤型等生長方式。兒童腸道伯基特淋巴瘤也可表現(xiàn)為息肉樣或浸潤性生長，我們隨訪發(fā)現(xiàn)，息肉樣伯基特淋巴瘤由于容易導(dǎo)致腸套疊而早期診斷，此時(shí)臨床分期較早，預(yù)后較好。



顯微鏡下的腫瘤細(xì)胞可以為圓形、卵圓形、梭形、不規(guī)則形和間變性等，細(xì)胞核（如核深染或泡狀核）和細(xì)胞質(zhì)（如嗜酸性和嗜堿性）也有多種形態(tài)，這都是由于染色質(zhì)排列方式和細(xì)胞質(zhì)成分不一樣導(dǎo)致的；在組織結(jié)構(gòu)上，腫瘤可以表現(xiàn)為巢狀、片狀、腺泡狀、小梁狀、乳頭狀、篩狀、裂隙狀、菊形團(tuán)樣、編織狀、漩渦狀、柵欄狀和魚骨樣等排列方式。同一腫瘤可以有多種排列方式和多種細(xì)胞形態(tài)，因此正確認(rèn)識(shí)腫瘤的細(xì)胞和組織異質(zhì)性是正確診斷的前提。

以橫紋肌肉瘤為例，分為胚胎性橫紋肌肉瘤（包括葡萄狀和間變型）、腺泡狀橫紋肌肉瘤（包括實(shí)性和間變型）、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤可見胚胎發(fā)育不同階段的橫紋肌母細(xì)胞，分化差者，密集區(qū)瘤細(xì)胞多為小梭形或卵圓形，核深染，胞漿不清楚；稍分化者可見胞漿呈嗜酸性、顆粒狀的圓形及卵圓形橫紋肌母細(xì)胞，核偏位；分化好者，主要為梭形、帶狀肌母細(xì)胞，核位于中央，核仁明顯，有的可見橫紋。部分病例存在間變性腫瘤細(xì)胞，表現(xiàn)為核深染的異型細(xì)胞。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和腫瘤的生長方式將其分為以上四種亞型（2013年WHO軟組織腫瘤分類），還有上皮樣橫紋肌肉瘤暫未歸類為一種獨(dú)立亞型。橫紋肌肉瘤相對(duì)可能還容易診斷，在讀片會(huì)上，當(dāng)出現(xiàn)某種難以診斷的病例時(shí)，大家都會(huì)一起想到排除惡性黑色素瘤的可能。可見腫瘤組織的結(jié)構(gòu)異型性容易導(dǎo)致誤診，因此免疫表型和基因檢測(cè)就顯得很重要。



腫瘤蛋白和基因異質(zhì)性
大家都知道彌漫性大B是一異質(zhì)性很強(qiáng)的淋巴瘤，它存在多種基因和蛋白的異常，如c-myc、bcl-2和bcl-6基因/蛋白等。同一種基因的異常，可以表現(xiàn)為擴(kuò)增、缺失和易位，如B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤中AML1基因可以表現(xiàn)為擴(kuò)增、缺失和易位。AML1基因與TEL基因易位是B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤預(yù)后好的分子生物學(xué)標(biāo)記，然而AML1基因擴(kuò)增是預(yù)后不良標(biāo)記（2016版WHO淋巴造血組織腫瘤分類中的B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤暫定類型：B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iAMP21）。B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤除了AML1基因改變外，還有MLL基因和BCR/ABL基因異常等等。基因的改變使得某種蛋白產(chǎn)生異常的功能，從而導(dǎo)致腫瘤的異質(zhì)性。基因的異質(zhì)性從某種程度上說就是功能的異質(zhì)性。



腫瘤形態(tài)學(xué)的真假異質(zhì)性
何謂真假異質(zhì)性？在免疫組化結(jié)果判斷中有真陽性、假陽性、真陰性和假陰性。腫瘤形態(tài)學(xué)異質(zhì)性也一樣，我們看到的某種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)是腫瘤真實(shí)的存在還是人為因素或不可抗拒力量造成的。如組織被擠壓、組織固定脫水不好造成的某些形態(tài)學(xué)改變?cè)斐伤^的假異質(zhì)性。筆者曾經(jīng)將一例神經(jīng)母細(xì)胞瘤誤診為尤文氏肉瘤，這是翻書的結(jié)果。書上原話不記得了，大概意思是尤文氏肉瘤組織形態(tài)學(xué)可以表現(xiàn)為擠壓狀狀，碰巧這個(gè)病例就有擠壓的形態(tài)學(xué)，免疫表型也符合尤文氏肉瘤的表型，因此而誤診。這個(gè)病例給筆者的教訓(xùn)是盡信書不如無書，對(duì)于活檢小標(biāo)本要仔細(xì)斟酌，要查看病史和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，必要時(shí)要檢測(cè)多個(gè)免疫指標(biāo)和分子生物學(xué)指標(biāo)來進(jìn)行診斷。

除了形態(tài)學(xué)的假異質(zhì)性，在蛋白和基因水平也存在假異質(zhì)性，這就是為什么我們要強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化操作，如組織固定的時(shí)間和固定液的種類和固定液的PH值等。因此，基因（乳腺癌HER2）和蛋白（非小細(xì)胞肺癌ALK蛋白）的規(guī)范化檢測(cè)指南的出臺(tái)將會(huì)大大減少假異質(zhì)性情況的發(fā)生。


腫瘤異質(zhì)性的結(jié)語
腫瘤的異質(zhì)性猶如人一樣，人有喜怒哀樂，有各種愛好，有不同的生活環(huán)境和教育背景。認(rèn)識(shí)腫瘤的異質(zhì)性就認(rèn)識(shí)了它的本質(zhì)。筆者在博文《華夏病理網(wǎng)“在線課堂”學(xué)習(xí)有感》中說過，掌握一個(gè)疾病猶如愛上一個(gè)人，需要漫長的過程。我們只有多看書、多閱片、多實(shí)踐才能認(rèn)識(shí)腫瘤的異質(zhì)性。