脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome）是男性智力殘疾的最常見原因，其中每3600名出生的男孩中就有一人受到影響。這種綜合征還能夠導致自閉癥狀，如社交和溝通障礙，以及注意力問題和活動過度。目前，這種疾病是無法治愈的。

脆性X染色體綜合征是由X染色體上的FMR1基因發生突變引起的。甲基化會阻止這個發生突變的基因表達。已證實在大腦發育期間，缺乏FMR1編碼的蛋白會引起與這種綜合征相關的神經元過度興奮。如今，在一項新的研究中，來自美國懷特黑德生物醫學研究所的研究人員首次使用他們開發的一種移除甲基化的改進型CRISPR / Cas9系統恢復了受這種疾病影響的神經元中的FMR1基因活性，這提示著這種方法可能經證實是一種靶向由異常甲基化引起的疾病的有用范例。相關研究結果于2018年2月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene”。論文通信作者為懷特黑德生物醫學研究所創始成員Rudolf Jaenisch。

這項研究是首個直接的證據表明對FMR1基因的特定片段進行去甲基化能夠重新激活這個基因，從而拯救受脆性X染色體綜合征影響的神經元（以下稱脆性X染色體綜合征神經元）。

FMR1基因序列包括一系列三核苷酸（CGG）重復序列，并且這些重復序列的長度決定了一個人是否會患上脆性X染色體綜合征：該基因的正常版本包含5～55個CGG重復序列，而具有 56～200個CGG重復序列的基因版本被認為具有更高的風險產生這種綜合征的一些癥狀，而那些超過200個CGG重復序列的基因版本將會產生這種綜合癥。

迄今為止，將FMR1中過多的CGG重復序列與脆性X染色體綜合征相關聯在一起的機制尚未得到很好的理解。但是論文第一作者、Jaenisch實驗室博士后研究員Shawn Liu和其他人認為這些核苷酸重復序列上存在的甲基化可能在抑制這個基因的表達中發揮著重要的作用。

為了檢驗這一假設，Liu利用他最近與Jaenisch實驗室博士后研究員Hao Wu共同開發的一種基于CRISPR/Cas9的技術移除FMR1中的這些重復序列上的甲基化標簽。這種技術能夠添加或刪除特定DNA片段的甲基化標簽。移除這些甲基化標簽會讓FMR1基因的表達恢復到正常的水平。關于這種技術的詳細介紹發表在2016年9月22日的Cell期刊上，相關論文標題為“Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome”。

Jaenisch說，“這些結果是非常令人吃驚的---這項研究幾乎完全恢復了FMR1基因的野生型表達水平。通常當科學家測試治療性干預措施時，他們僅實現部分恢復，因此這些結果是非常顯著的。” 

這個重新激活的FMR1基因拯救由受到脆性X染色體綜合征影響的誘導性多能干細胞（以下稱X染色體綜合征ips細胞）產生的神經元，從而逆轉與這種綜合征相關的異常電活動。當將被拯救的神經元移植到小鼠的大腦中時，FMR1基因在這些神經元中的活性保持至少3個月的時間，這表明這種受到校正的甲基化可能在這種小鼠中是可持續的。

Liu說，“我們證實這種疾病在神經元水平上是可逆的。當我們移除由脆性X染色體綜合征ips細胞產生的神經元中的CGG重復序列上的甲基化時，我們實現了FMR1基因的完全激活。”

這種基于CRISPR/Cas9的技術也可能用于治療由異常甲基化引起的其他疾病，包括面肩肱型肌營養不良癥（facioscapulohumeral muscular dystrophy）和印記疾病。

Jaenisch說，“這項研究驗證了這種靶向基因甲基化的方法，而且這將成為科學家們按照這種方法治療其他疾病的范例。”（世聯博研(Bioexcellence) bioon.com）