在2006年6月，來自日本京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授在國際干細胞研究協會的年會上提出了“誘導性多功能干細胞（iPSCs）”這一概念，震驚四座。大家都不相信有這樣一種神奇的細胞，但是當時一起參會的來自麻省理工學院（MIT）的一位生物學家Rudolf Jaenisch對山中教授表示了支持，盡管這在當時是一項十分超前的發現，不過事實證明，Rudolf Jaenisch是十分有眼光的。

山中伸彌教授

iPSCs對于再生醫學研究是一個巨大的福利，研究人員可以用一個人的皮膚細胞、血細胞或者其他細胞進行重新編碼，將它們轉化為誘導性多功能干細胞，這些細胞就可以分化為干細胞、神經細胞或是其他任何需要再生的細胞。這種個性化的疾病治療方法不僅可以規避免疫排斥的風險，還能避免使用胚胎干細胞帶來的倫理方面的爭論。

到現在，10年的時間中，唯一一個使用iPSCs的臨床試驗在2015年被叫停，而這個試驗中只有一個人接受了治療。由于這種治療方法很難得到發展，所以，研究人員的目標發生了轉變。他們將iPSCs變成了模擬和研究人類疾病以及藥物篩查的重要工具。改良后的細胞培養方法加上基因編輯技術，讓iPSCs成為了實驗室的主力，為研究無限制提供了過去很難分離出的人體組織，這在人類發展和神經系統疾病領域是極其有價值的。

從皮膚到眼睛

在2006年的干細胞研究協會年會結束僅僅6周之后，山中伸彌教授和他的學生高橋一俊（Kazutoshi Takahashi）就發表文章稱發現了控制成熟細胞重編程的基因。一年后，包括山中教授實驗室在內的三個實驗室都驗證了文章的真實性，并且還改進了重編程的方法。又過了6個月，山中教授和來自威斯康辛-麥迪遜大學的James Thomson成功對人體內提取的成熟細胞進行了重編程。于是這一技術在全世界的實驗室中被廣泛使用，截止到2009年末，大約300篇基于iPSCs的文章在各個學術刊物上發表。

James Thompson

2012年，在山中教授獲得諾貝爾生理學和醫學獎之時，第一個基于iPSCs的人類治療臨床試驗也在緊張籌備著。在日本理化研究所發育生物學中心工作的，本來研究胚胎干細胞療法治療視網膜疾病的高橋雅代（Masayo Takahashi）醫生，在看到山中教授的論文后，迅速轉向研究iPSCs，并且與山中教授開始了合作。

在2013年，高橋醫生的團隊從兩名老年性黃斑病變的病人身上提取了皮膚細胞，將它們轉化成了可供治療使用的視網膜色素上皮細胞（RPE）。2014年9月，她帶領日本理化所的研究人員利用iPSCs培育出了視網膜色素上皮細胞層，并且成功移植到了一名70歲女患者的右眼中，這是世界首例利用iPSC完成的移植手術。手術后，這名患者眼部的黃斑病變停止，而且重見了光明，這無疑是“在平靜的水面上激起了滔天大浪”。

眼部黃斑病變患者的情況

但是，當她們準備實施第二例手術時，意外發現了在患者的iPSCs和RPE細胞中存在兩個微小的基因突變。盡管沒有證據表明這會導致癌癥，但是為了患者的安全，治療還是暫停了。這在當時使得其他研究iPSCs的科學家們也停下了腳步，大家都在觀察，這一研究究竟會如何發展。

在美國，位于馬薩諸塞州馬爾勒斯的阿斯特拉再生醫學研究所擁有幾條以iPS細胞療法為基礎的相關產品線，包括黃斑性病變和青光眼等等。對于任何一種療法來說，都需要花費數年的時間在大量的細胞中尋找正確的細胞類型，并且保證足夠的純度。研究所的首席科學家Robert Lanza表示：“iPSCs是臨床推薦中最復雜的動態化治療手段，我是最想看到它應用在臨床中的，但是我們需要十分小心謹慎地進行研究。”

除此之外，另一個巨大的挑戰是需要弄清楚怎樣才能讓這種療法得到認可。研究人員希望在未來兩年中，能用iPSCs來治療帕金森癥，但是這仍然是困難重重的，iPSCs療法會從患者身上提取細胞，研究人員需要對每一個細胞系進行一系列復雜的檢驗才能向FDA證明它的安全性。

山中教授介紹iPSCs療法時曾說，即使在一個人身上發展并測試這種療法都是有意義的，但是這需要一年的時間和一百萬美元的費用。面對如此要求，山中教授和高橋醫生都表示，希望能建立“細胞銀行”，存儲捐獻者的iPSCs，這樣就不用從每個患者身上去提取了。但前提是必須知道會不會產生一些不良的免疫反應。因此高橋醫生希望能向日本政府爭取恢復她的“黃斑退化治療”實驗，盡管沒有得到一個明確的回復，但是她一直對此充滿信心，并且公開表示，很快就會得到政府批準。

細胞療法的改進

盡管細胞療法遭受了挫折，但是這一研究領域的其他方向卻是大放異彩，比如制造iPSCs的技術。不過在制造iPSCs時的重編程技術效率太低也讓人很頭疼，只有一小部分的細胞能完全被重新編程；并且，iPSCs的細胞株十分不穩定，在實驗中很難控制。一位來自紐約洛克菲勒大學的神經學家Marc Tessier-Lavigne和他的同事們決心要解決這一問題。他們研究了來自早發型阿爾茨海默氏病和額顳葉性癡呆患者的iPSCs，發現和來自健康人的相比，差異巨大，可能是遺傳背景和基因表達作用的結果。

于是研究人員把目光投到了基因編輯上。他們選擇了近年來火的不要不要的CRISPR–Cas9，用它把疾病相關的突變轉進iPSCs樣品中，與未進行編輯的原始細胞系進行比較。新的精確的基因編輯技術是十分強大的，在4月份的時候，Dominik Paquet和Dylan Kwart在Tessier-Lavigne的實驗室里演示了利用CRISPR將一個特殊的點突變轉進了iPSCs中，并且對它的單拷貝進行編輯。這樣就產生了與阿爾茨海默氏病相關突變精確結合的細胞，后續研究就可以相繼開展了。

由于iPSCs和胚胎干細胞很像，因此它們不是研究晚發型性疾病，例如癡呆癥的理想對象。科學家們也積極地尋找刺激細胞或是引入蛋白質等方法使細胞“早熟”，盡管問題還沒有得到解決，不過還有很多方法可供嘗試。

iPSCs能夠模擬人早期生長發育情況這一特性在另一個領域也顯示了自己的身手——寨卡病毒是如何在孕婦體內影響嬰兒出現小頭畸形的。研究人員利用iPSCs分化出了人腦中的組織、器官。當他們將這些暴露在病毒中時，病毒會首先攻擊神經干細胞，導致神經干細胞死亡數量大幅度增加，使得大腦皮層中神經細胞層減少，出現了類似小頭畸形的癥狀。

寨卡病毒導致的小頭畸形

iPSCs在藥物研發中也起到了很大作用，它們為藥物試驗提供了充足的來源。今年，一個團隊從一些遺傳性疼痛障礙患者體內提取出了iPSCs，并用它們轉化出了神經元細胞，在基于此的研究上發現，含鈉的化合物能夠降低神經元的興奮度，減少患者的疼痛。用iPSCs試驗出人體可能對某種特殊的藥物產生怎樣的反應，這對于藥物研究來說是有很大益處的，但是這種方法還需要大量的實驗去支撐，證實。

即使細胞重編程的研究已經進行了10年之久，但是這個過程是如何進行的，仍然沒有一個完整的答案。現在，這個領域關注的多是通過檢查基因組、基因表達模式等等來程序性檢驗細胞系的特性和安全性。今年3月，在諸多研究人員的努力下，歐洲誘導性多功能干細胞銀行在英國劍橋落成，并且公開了他們的可以在疾病治療中使用的標準化iPSCs目錄。當然，山中伸彌教授作為iPSCs的發現者，也加入了干細胞銀行細胞療法的研究中，為不同人群免疫兼容性的研究收集了大量數據。

對于iPSCs來說，未來最大的挑戰并不是科學研究。研究員們需要政府和制藥行業的大力支持，去推動細胞療法的進步，對于藥物研發和疾病模型，研究人員們必須要做到堅持、有耐心。無論是iPSCs還是其他任何新的技術，都只有時間才能證明它的作用。（生物谷 Bioon.com）