免疫療法已然成為人類對抗癌癥新希望，其中CAR-T細胞療法即通過識別腫瘤細胞表面抗原的嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor， CAR)基因工程表達在從患者體內獲得的T細胞上，使這些T細胞成為殺傷腫瘤的細胞武器，此療法被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

在臨床試驗中，CAR-T細胞療法提高了血癌患者的治療結果，但利用CAR-T治療實體瘤并不那么成功，部分原因是因為它靶向的分子會同時出現在正常細胞和癌細胞的表面，從而導致嚴重的副作用。對于科學家來說，治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗。

在今年，Kite和Novartis等幾家大的生物公司在CAR-T細胞療法上取得了不錯的臨床戰績，也紛紛向FDA提交了申請，CAR-T細胞療法治療實體瘤似乎離我們越來越近。本文讓我們一起來回顧一下，近期關于CAR-T在治療實體瘤所獲得的重大突破。

在2016年底，四大醫學期刊NEJM報道一例CAR-T治療實體瘤的案例---CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得突破！

這項研究是由希望之城（City of Hope）一所頂尖的非盈利研究研究治療中心開展，研究人員對一名50歲腦瘤患者在手術、化療、放療6個月復發后，局部使用16次（6次手術病灶、10次腦室）針對IL13Rα2抗原的CAR-T后顱內和脊髓腫瘤消失，應答持續7.5個月，同時中樞細胞因子和免疫細胞增加。這個劑量（100萬CAR-T細胞）沒有發生3級以上毒副作用。這個病例報道雖然很令人興奮，還不能說是完全解決了實體瘤的問題，但是確實向我們證明了CAR-T治療膠質母細胞瘤的效果。

同年，Immunity雜志報道，首次發現一種CAR能夠靶向多種不同的實體或液體腫瘤

6月21日，Cell旗下Immunity雜志（最新影響因子24.082）發表了題為“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”的最新研究，研究人員利用基因工程改造人類T細胞，使其能夠產生一種能夠識別特定糖肽的CAR，這類糖肽在多種癌細胞中表達，但不存在于正常細胞中。研究小組在白血病和胰腺癌小鼠模型中證明了這一新型CAR-T療法的有效性。

Antitumor Efficacy of 5E5 CAR T Cells In Vitro and In Vivo

研究人員表示，這是首次發現一種CAR能夠靶向多種不同的實體或液體腫瘤，且對正常細胞沒有明顯的毒性。至于缺點，Johnson稱，這是一種非常新的療法，有很多與腫瘤水平相關的因素可能會限制治療。接下來，需要做更多的工作來驗證這一療法在晚期小鼠模型中的安全性，因為這才能更準確的預測在人體中的安全性；并需要證明這一療法對轉移性癌癥的療效，因為這類癌癥是癌癥相關死亡的主要原因。

Journal of Clinical Investigation雜志報道稱：CAR-T“大禮包”可以有效治療實體腫瘤

2017年發表在Journal of Clinical Investigation雜志上的一項研究顯示，將混合的藥劑導入小鼠之后能夠有效減小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的腫瘤組織大小，而且治療效果比單獨注射T細胞要更高一些。

圖片來源：www.medicalxpress.com

研究人員利用一種合成的"骨架"，將癌癥特異性的T細胞與一些營養物質混合起來包裹，這種粘性的、海綿狀的生物聚合物上面有許多微型的小孔，能夠制作成不同的大小以及不同的形狀，進而研究人員將CAR-T細胞導入了這一框架之內，并且注入了一些保持T細胞活性的蛋白質，從而達到殺傷腫瘤細胞的效果。

Mol Ther雜志發表文章表示，以瘤之盾，治瘤之矛：新研究開發出更安全有效的CAR T療法！

在像柔道這樣的武術中，武士會將對方的力量轉回給對方，從而將他們自己的力量增大。而在T細胞與腫瘤細胞的斗爭中，T細胞的免疫攻擊常常由于腫瘤產生的免疫抑制信號而削弱。這些信號包括抑制性細胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、腫瘤生長因子Beta(TGF-beta)等，這些因子可由腫瘤微環境中的細胞或基質組分產生。

Mohammed及其同事成功讓CAR T細胞避開甚至利用了這些免疫抑制信號。研究人員使用了一種產生IL-4的胰腺癌細胞模型，并用靶向前列腺干細胞抗原（PSCA，一種在前列腺癌細胞中高表達，但是在正常細胞中不表達的蛋白）的CAR T細胞殺傷這些細胞。他們首先確認了暴露在IL-4下的CAR T細胞比暴露在經典刺激因子IL-2下的CAR T細胞的增殖能力更弱。然后他們通過將IL-4受體胞外段與IL-7受體胞內段結合使這些CAR T細胞產生了一種新的反轉細胞因子受體（ICR），考慮到這些受體屬于常見的gamma鏈家族，它們可以和普通的gamma鏈異源二聚化，因此這個新受體在T細胞內可以發揮作用。事實證明這種假設是正確的，這些表達ICR的T細胞在IL-4的刺激下增殖能力反而升高了。此后研究人員讓T細胞同時表達抗PSCA的CAR和ICR，結果發現這些T細胞的增殖能力顯著提高，其在胰腺癌異位移植模型中殺傷腫瘤細胞的能力也顯著增強。

這種轉換受體還有一種潛在的好處，雖然研究人員沒有闡述清楚，但是可能代表著一個很重要的進步。因為表達ICR的T細胞需要在IL-4及PSCA同時存在的條件下才能增殖并生存，因此不產生IL-4的正常組織就算表達相同量的PSCA，也許也不會受到回輸的CAR T的攻擊，因此這個策略將使CAR T細胞治療更有效且更安全。

OncoImmunology上發表文章顯示，肺癌CAR-T細胞臨床前評估研究取得進展

3月16日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究組在國際學術期刊OncoImmunology上發表題為PSCA and MUC1 in non-small-cell lung cancer as targets of chimeric antigen receptor T cells 的研究成果，在體外肺癌細胞系以及肺癌病人來源的異種移植模型中，驗證了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受體T細胞的有效性和特異性。

李鵬研究組通過在體外對肺癌細胞系進行殺傷實驗，驗證了研究組構建的分別針對靶點PSCA 和MUC1抗原的CAR-T細胞殺傷的有效性和特異性。進一步，研究組又構建了一些原代的非小細胞肺癌病人（Non-small-cell lung cancer， NSCLC）的異種移植模型（Patient Derived Xenografted model，PDX），證明了其與人體病理微環境的相似性。研究發現，PDX模型可重建原代腫瘤的細胞形態和表面分子標記物等。

該研究進一步利用PDX模型，在體內證明了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受體T細胞可以有效抑制PDX模型中腫瘤的生長速度，而且CAR-PSCA和CAR-MUC1 T細胞聯合使用后，對腫瘤生長的抑制程度更加明顯。

該研究為NSCLC的治療提供了新CAR-T的治療靶點，以及聯合兩種或多種CAR-T細胞的治療策略，具有重要的臨床前應用價值。該研究獲得中科院干細胞先導專項、國家自然科學基金、廣東省自然科學杰出青年基金等項目的資助。

正如所有的技術一樣，CAR-T技術也需要經歷一個漫長的轉變過程，才能使得CAR-T技術逐漸走向成熟。讓我們一起期待。

參考文獻

1，Christine E. Brown， Ph.D.， Darya Alizadeh， Ph.D.， et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016； 375：2561-2569

2，Posey AD Jr1， Schwab RD2， Boesteanu AC2， Steentoft C3.et.al.Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma.Immunity. 2016 Jun 21