自身免疫疾病是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。自身抗體的存在與自身免疫性疾病并非兩個等同的概念，自身抗體可存在于無自身免疫性疾病的正常人特別是老年人，如抗甲狀腺球蛋白、甲狀腺上皮細胞、胃壁細胞、細胞核DNA抗體等。本文梅斯醫學小編為您盤點自身免疫疾病相關研究進展，與大家分享。

【1】JAMA Oncology 小心！常用自身免疫疾病藥物有誘發髓系腫瘤的風險 

梅奧診所的研究人員發現一種治療自身免疫疾病的常用藥物咪唑硫嘌呤也許會導致髓系腫瘤風險增加。髓系腫瘤包括一系列致命的骨髓疾病，如骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病，相關研究成果發表在《JAMA Oncology》上。

研究人員分析了過去十年間梅奧診所超過40000例患常見自身免疫疾病（如紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及其他疾病）的病人，發現了86名治療相關的髓系腫瘤病人。他們收集了每個病人使用的藥物信息、使用時間及疾病特征數據，并將之與沒有患骨髓疾病的病人比較，結果表明只有使用咪唑硫嘌呤和治療相關的髓系腫瘤風險增加顯著相關，同時其他藥物也有相同的效應，但是不具有顯著性差異。

“此前已經有相關病例報告或者病例系列報告，但是還沒有研究評估大量患各種自身免疫疾病的病人及其個人藥物使用情況。”論文資深作者、梅奧診所亞利桑那州校區的急慢性白血病項目前主任Raoul Tibes說道，“有趣的是，治療時間與致癌風險并無聯系。”

“根據我們對治療相關的髓系腫瘤的了解，這項研究表明醫生也許應該對病人進行個性化用藥并在治療期間進行監控。”研究共同作者Natalie Ertz-Archambault說道，“未來的基因測序研究也許有助于找出使用咪唑硫嘌呤及其他藥物容易致髓系腫瘤的病人。”

【2】PNAS：突破！科學家發現機體感染或會誘發自身免疫疾病的發生

近日，發表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一項最新研究報告中，來自巴塞爾大學等機構的研究人員通過研究闡明了自身免疫疾病和感染性疾病之間的可能性關聯，研究者發現，當機體免疫細胞吸收來自病原細胞的特定蛋白時就會導致某種“錯誤”發生。

這項研究中，研究人員利用實驗檢測了一種假設，來調查機體免疫細胞識別附近細胞表面特殊蛋白質的能力，同時還檢測了免疫細胞捕獲細胞膜中蛋白質的能力；在某些特定的情況下，當免疫細胞攝入這些蛋白時就會導致錯誤發生。研究者假設認為，免疫B細胞不僅能夠捕獲具有特異性地流感病毒蛋白，還能夠捕獲很少量的其它鄰居細胞的膜蛋白，比如我們所熟知的自身抗原，其就起源于中樞神經系統中細胞的細胞膜，而機體對膜蛋白的免疫反應會誘發動物模型大腦的自身免疫炎性反應，同時還會誘發人類機體出現類似的炎癥。

當B細胞同摻入流感病毒蛋白與膜蛋白的細胞進行培養時不僅能夠激活其它免疫細胞（尤其是特殊的T細胞）來抵御病毒，還能夠激活T細胞識別自身的細胞的膜蛋白，從而誘發大腦中自身免疫炎性的發生，因此，病毒感染常常會通過引發B細胞攝入蛋白的錯誤，進而誘發自動攻擊T細胞的激活。

當研究人員利用遺傳修飾小鼠機體的細胞進行研究時發現了上述機制，下一步他們還將繼續深入研究來研究是否相似的錯誤會在人類機體B細胞攝入蛋白時出現，研究者想通過研究闡明是否在特定情況下，動物機體的病毒感染會引發大腦中自身免疫炎性疾病的發生。

【3】Science：重大突破！利用CAAR-T細胞療法靶向治療自身免疫疾病 

在一項新的研究中，來自美國、意大利和瑞士的研究人員發現一種方法將導致自身免疫疾病的一部分制造抗體的B細胞清除，同時不會傷害免疫系統其余部分。他們研究的一種自身免疫疾病被稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相關研究結果于2016年6月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

這種新的治療策略的關鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。

這種基本的CAR T細胞療法（CAR-T）概念在二十世紀八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術上的挑戰阻止著將它轉化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細胞變成癌細胞---的實驗性CAR-T細胞療法在所有標準療法都不能夠治療好的一些病人體內取得成功。

【4】Cell：特殊基因開關或幫助開發治療自身免疫疾病的新型療法 

近日刊登于國際著名雜志Cell上的一篇研究報告中，來自華盛頓大學醫學院的研究人員就通過研究鑒別出了自身免疫疾病的潛在治療靶點，他們發現了一種主要的基因開關或可開啟/關閉機體特殊類型免疫細胞的活性。

文章中研究者想通過研究來揭示兩種不同類型的免疫細胞如何在抵御相同病原體中扮演著相同的角色；當病原體入侵機體時，先天性的淋巴細胞就會快速反應，對感染發生位點細胞釋放的非特異性危險信號產生反應，相比較而言，輔助T細胞則會花費幾天時間來產生反應，而且當這些細胞僅會對其所識別的病原體產生反應。盡管這兩類免疫細胞在不同時間被不同的信號所激活，但其二者都可以作為控制機體免疫反應的“控制臺”來幫助機體抵御外來入侵者。

利用對來自人類扁桃體的細胞進行研究，研究者對比了先天性淋巴細胞和輔助T細胞的基因活性模式，隨后研究人員發現了一類可以作為上述兩類細胞的主要控制開關的超級增強子（DNA區域結構），從而幫助調節細胞中的基因活性。Oltz表示，這項研究中我們首次繪制出了先天性淋巴細胞和輔助T細胞中超級增強子的圖譜，通過對這些超級增強子進行分析研究我們就能夠鑒別出一系列對于清除病原體非常關鍵的基因。

此外研究人員還發現，這些超級增強子中包含有和自身免疫疾病相關的許多遺傳突變，這或許就為后期開發治療自身免疫疾病的個體化療法提供了新的思路和希望，如今研究者鑒別出了特殊基因開關所處的位置，后期他們還將繼續深入研究來尋找和自身免疫疾病發病相關的遺傳突變。

【5】Cell：新研究支持衛生假說，嬰兒腸道微生物組影響自身免疫疾病 

在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、芬蘭赫爾辛基大學和阿爾托大學、諾華生物醫學研究所和世界其他機構的研究人員（作為DIABIMMUNE研究團體的一部分）研究了來自三個不同國家的嬰兒腸道微生物組，發現支持這種衛生假說的證據，而且指出細菌菌種之間的相互作用可能至少部分上能夠解釋在西方社會發現的免疫疾病增加。相關研究結果發表在2016年5月5日那期Cell期刊上，論文標題為“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。論文通信作者為Ramnik Xavier。論文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。

Xavier說，“我們的研究突出表明腸道微生物組在免疫訓練中發揮著重要作用，而且當免疫訓練出問題時，個人很容易患上自身免疫疾病。”他注意到，通過強調關于健康的免疫系統發育與接觸病原體---不論是通過皮膚接觸到不干凈的表面，還是由于鄰近寵物或農場動物通過空氣吸入---之間的關系的重要原則，這些發現可能進一步反映人類如何與他們的環境相互作用。

研究人員說，他們接下來想要研究擬桿菌如何和為何在這些西方化的國家嬰兒腸道中占據主導地位。他們也計劃將他們的研究擴大到其他的地理區域，并且希望揭示有助解釋腸道微生物組與免疫相關疾病之間關聯性的其他機制。

【6】Nat Commun：自身免疫疾病男女有別，是因為雄激素？

最近在《自然通信》雜志發表一篇研究論文，提出雄激素能通過一種自身免疫調節蛋白發揮控制自身免疫疾病發生的作用，如果這一作用在人類也非常明確，那么可以使用雄激素作為一大類自身免疫疾病治療的方法，不過使用這一方法副作用顯然非常巨大。

本文假設雄性激素結合受體可以上調AIRE來起到免疫保護作用。文中表明，雄性（包含人類和動物）胸腺中存在高表達的Aire ,去勢老鼠或AR受體敲除可以導致Aire的下降。并且，給予雄性激素影響可以在體外增加Aire的含量。最后，文章展示了雄性激素和性別偏差在多發性硬化模型中的保護作用，并且是通過AIRE發揮的這種作用。

結果部分重點看了第4部分，即雄性激素通過上調Aire緩解了EAE的嚴重程度。分兩個部分：

1 MOG在胸腺mTECs中表達水平的比較，與對照組相比，Aire敲除鼠表達水平下降

2 行為學評分和脫髓鞘染色以及炎癥因子測定：雄性激素治療對未敲除Aire組有保護作用，而對Aire敲除組無保護作用。

需要注意的是，數據并未表明雄性激素的保護作用是直接通過AIRE介導的。例如，雄性激素也可以影響Treg細胞的發育，雄性激素或許是通過促進Treg細胞發揮作用的，這一部分文章并未討論。

【7】Nature：納米療法對免疫細胞重編程 逆轉自身免疫疾病

近日，來自Parvus Therapeutics公司的研究人員通過研究描述了公司新型納米藥物的治療應用，相關研究刊登于國際雜志Nature上，研究者指出，這種新型納米藥物療法可以對白細胞重編程使其成為可以鈍化自身免疫反應并且幫助恢復免疫系統平衡狀態的調控細胞。這種名為“Navacims”的納米藥物由包被有疾病相關的肽類主要組織相容性復合體（pMHCs）的納米顆粒組成，pMHCs可以通過直接結合其抗原受體來改變病理性的T淋巴細胞的行為。

研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多發性硬化癥及風濕性關節炎，患者機體中會發生相當復雜的反應，最終引發慢性器官炎癥、器官異常，有時候甚至會引發早產兒死亡。而在不抑制機體抵御感染和癌癥的正常免疫反應的前提下，鈍化這些不良的免疫反應目前來講是不太可能的。

本文研究中研究人員就為解決上述問題提供了一種藥物策略，Navacims可以從本質上重編程引發疾病的白細胞來使其轉變成為抑制疾病發生的調節性細胞，從而對多種自然性及實驗性的自身免疫疾病的治療提供策略。研究人員發現，候選藥物Navacims可以有效治療一系列自身免疫疾病，更重要的是其可以以對鼠類細胞同樣的方式來影響人類機體的白細胞，基于研究結果研究者認為Navacims可以為治療包括自身免疫疾病在內的一系列疾病提供一種治療性的平臺。

研究者Santamaria的工作是研究引發1型糖尿病的免疫系統失調發生的機制，他認為這種新型納米藥物療法可以有效幫助治療相關的自身免疫疾病。目前Parvus公司向同其它大型的制藥公司建立合作關系，共同進行流水線候選藥物的臨床試驗和商業應用，一旦臨床試驗成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療一系列疾病。

【8】Immunity:科學家發現導致自身免疫疾病關鍵基因 

近日，來自美國的科學家發現一個基因能夠調節T細胞選擇過程，為了解免疫系統如何錯誤識別自身組織作為攻擊目標提供了深入見解。這項研究發表在國際學術期刊immunity。

 

Clec16a是一個與多種自身免疫紊亂有關的基因，其中包括1型糖尿病，多發性硬化，系統性紅斑狼瘡，乳糜瀉，克羅恩病，青銅色皮膚病，原發性膽汁性肝硬化，類風濕性關節炎，幼年特發性關節炎以及非瘢痕性脫發，雖然有遺傳學證據表明Clec16a對于自身免疫發育具有重要作用，但該基因與自身免疫性疾病的廣泛性聯系仍未建立。

 

在該項研究中，研究人員構建了Clec16a敲低的非肥胖1型糖尿病小鼠模型，利用該模型進行研究發現Clec16a的沉默能夠抑制自身免疫性疾病的發生，而這種保護作用主要由于敲低Clec16a影響胸腺上皮細胞的自噬過程導致T細胞選擇發生變化所導致的。

 

有研究表明Clec16a是參與自噬過程的一個重要基因，自噬在幾乎所有細胞中都存在，特別是當細胞受到病毒感染或處于饑餓狀態，自噬便會發生。但胸腺上皮細胞發生的自噬與其他細胞不同，其自噬過程的發生并非受到應激刺激或營養匱乏，胸腺上皮細胞主要利用自噬過程將蛋白遞呈給未成熟T細胞以進行T細胞選擇，而Clec16a對于胸腺上皮細胞的自噬過程具有重要調節作用，敲低Clec16a導致胸腺上皮細胞不能正常進行自噬，從而改變了T細胞選擇過程，避免了自身免疫性疾病的發生。

 

這項研究用1型糖尿病小鼠模型證明了Clec16a基因在調節自身免疫性疾病發生中的重要作用，對于自身免疫性疾病機制研究以及開發治療方法具有重要意義。

【9】Immunity:我國科學家為自身免疫疾病防治提供新靶點 

類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，是嚴重危害人類健康的慢性炎癥性疾病，目前臨床上缺少根治性療法。這類疾病發生發展機制的研究越來越受到關注，研究人員希望能夠通過分子機制研究，為研發防治藥物提供新靶標新方向。新一期《免疫》雜志刊登了中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文，報道了組蛋白甲基化轉移酶Ash1l能夠通過表觀調控機制顯著抑制炎癥介質——白細胞介素6的產生，從而阻止炎性自身免疫疾病的發生發展。

表觀遺傳修飾與疾病發生機制的研究，是近年來生物醫學界的前沿熱點。作為表觀遺傳修飾的一種重要方式，組蛋白修飾一旦異常，與一些重大人類疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病等發病密切相關。針對組蛋白修飾在天然免疫與炎癥、尤其是在自身免疫性疾病等發病過程中的作用，目前尚不十分清楚，曹雪濤與浙江大學醫學院免疫學研究所、第二軍醫大學醫學免疫國家重點實驗室的博士生夏夢、劉娟等，通過小核糖核酸干擾普篩實驗發現，組蛋白甲基化轉移酶Ash1l，可明顯抑制病原體誘導的巨噬細胞產生炎癥介質白細胞介素6。

他們與復旦大學發育生物學研究所教授吳曉暉、許田合作，制備了Ash1l缺陷小鼠，發現老齡Ash1l缺陷小鼠器官中浸潤更多炎性細胞，其體內存在高水平白細胞介素6，更易自發產生自身免疫性疾病與組織炎癥損害。進一步研究表明，Ash1l誘導了抑制性因子A20的表達，抑制下游蛋白激酶MAPK和轉錄因子NF-κB炎癥信號通路及隨后白細胞介素6的表達，進而抑制自身免疫疾病的發生。

該研究將表觀遺傳修飾、炎癥調控和自身免疫疾病發生發展機制聯系起來，為天然免疫、炎癥反應和自身免疫疾病的機制探索提供了新研究視角，也為人類自身免疫疾病的防治提供了潛在的新靶點。