安性藥理試驗服務
簡介
安性藥理學主要是研究藥物在治療范圍內或治療范圍以上的劑量時，觀察藥物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統的不良影響。根據需要可能進行追加和/或補充的安藥理學研究。追加的安藥理學研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根據藥物的藥理作用和化學類型，估計可能出現的不良反應。如果對已有的動物和臨床試驗結果產生懷疑，可能影響人的安性時，應進行追加的安藥理學研究，即對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統進行深入的研究。補充的安藥理學研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：是評價受試藥物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統以外的器官功能的
影響，包括對泌尿系統、自主神經系統、胃腸道系統和其它器官組織的研究。
安性藥理學研究的目的和意義在于發現可能與臨床安有關的不期望出現的藥理作用，評價在毒理試驗或臨床研究中觀察到的不良反應或病理作用，探討發生不良反應的機理。
安性藥理試驗的整體實驗一般用小鼠觀察中樞神經系統，用比格犬觀察心血管系統和呼吸系統。
基本原則
（一）試驗方法
應根據藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設計。選用國內外公認的方法，包括科學而有效的新技術和新方法。某些安藥理學研究可根據藥效反應的模型、藥代動力學的特征、試驗動物的種類等來選擇實驗方法。試驗可采用體內和/或體外的方法。
（二）研究的階段性
一般藥理學研究貫穿在新藥研究過程中，可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前，應完成對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統影響的核心組合（ battery）實驗的研究。追加和/或補充的安藥理學研究可在申報生產前完成。
（三）執行 GLP的要求
藥物的安性評價研究必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）。一般藥理學研究屬于安性評價的范疇，原則上須執行 GLP。對一些難于滿足GLP要求的te殊情況，也要保證適當的實驗管理和數據保存。核心組合實驗應執行GLP。追加或/和補充的安藥理學研究應盡可能的遵守GLP。
（四）可免做一般藥理學研究的藥物
1、體內血藥濃度低或其它組織器官分布很少的局部用藥（如皮膚、眼科用藥等）。
2、只用于治療晚期癌癥病人的細胞毒類藥物，在手次用于臨床前可不做一般藥理學研究，但不包括具有新的作用機制的此類藥物。
試驗設計的基本要求
（一）生物材料
生物材料有以下幾種：整體動物、離體器官及組織、體外培養的細胞、細胞片段、細胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。動物選擇應與試驗方法相匹配，同時還應注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應注意敏感性、重現性和可行性，以及與人的相關性等因素。體內研究建議盡量采用清醒動物。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。
（二）受試物
外用藥物和注射劑一般以制劑作為受試物。受試物盡量與藥效學或毒理學研究的一致，并附研制單位的自檢報告。
（三）樣本量
試驗組的組數及每組動物數的設定，應以能夠科學合理地解釋所獲得的試驗結果，恰當地反映有生物學意義的作用，并符合統計學要求為原則。小動物每組一般不少于10 只，大動物每組一般不少于 6只。動物性別一般要求雌雄各半。
（四）劑量
體內安藥理學試驗要對所觀察到的不良反應的劑量反應關系進行研究。同時，如果可能也應對時效關系進行研究。一般情況下，產生不良反應的劑量應與動物產生主要藥效學的劑量或人擬用的有效劑量進行比較。由于不同種屬的動物對藥效學反應的敏感性存在種屬差異，因此安藥理學試驗的劑量應包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍。如果安
藥理學研究中缺乏不良反應，試驗的高劑量應設定為相似給藥途徑和給藥時間的其它毒理試驗中產生中等強度不良反應的劑量。在實際工作中，在毒性劑量范圍內產生的毒性作用可能會影響對安藥理學不良反應的觀察，限制了劑量水平的升高。在安藥理學的檢測指標未產生不良反應時，在限制劑量的情況下，可以采用單一劑量。體外研究應確定受試物的濃度-效應關系。無明顯影響作用時，應對濃度選擇的范圍進行說明。
（五）對照
一般可選用溶媒和/或輔料做對照。如為了說明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽性對照藥。
（六）給藥途徑
整體動物試驗，手先應考慮與臨床擬用途徑一致。如果有多個臨床擬用途徑時，分別采用相應的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的te殊的臨床給藥途徑，可根據受試物的特點選擇，并說明理由。
（七）給藥次數
一般采用單次給藥。但是若主要藥效學研究表明，該受試物在給藥一段時間后才能起效，或者重復給藥的非臨床研究和/或臨床研究結果出現令人關注的安性問題時，應根據具體情況合理設計給藥次數。
（八）觀察時間
結合受試物的藥效學和藥代動力學特性、受試動物、臨床研究方案等因素選擇觀察時間點和觀察時間。
主要研究內容
（一）核心組合實驗：安藥理學的核心組合實驗的目的是研究受試
物對重要生命功能的影響。中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統通常作為重要器官系統考慮，也就是核心組合實驗要研究的內容。根據科學合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分實驗內容，但應說明理由。
1、中樞神經系統
定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協調功能、感覺/運動反射和體溫等的變化。
2、心血管系統
測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR 間期、ST 段和QRS 波等）和心率等的變化。如藥物從適應癥、藥理作用或化學結構上屬于易于引起人類QT 間期延長類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物等，應進行深入的實驗研究，觀察藥物對 QT間期的影響。 3、呼吸系統
測定給藥前后動物的呼吸頻率和呼吸深度等的變化。
（二）追加和/或補充的安藥理試驗
當核心組合實驗、臨床試驗、流行病學、體內外實驗以及文獻報道提示藥物存在潛在的與人體安性有關的不良反應時，應進行追加和/或補充的安藥理學研究。追加的安藥理實驗是除了核心組合實驗外，反映受試物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統的深入研究。追加的安藥理實驗根據已有的信息，選擇具體情況具體分析的方法。補充的安藥理實驗，是在核心組合實驗或重復劑量毒性實驗中未對泌尿/腎臟系統、自主神經系統、胃腸系統功能進行相關研究，但出于對安性的關注，需要進行的研究。
1、追加的安藥理學實驗
中樞神經系統：對行為、學習記憶、神經生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。 心血管系統：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。
呼吸系統：對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。
2、補充的安藥理學實驗
泌尿/腎臟系統：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質平衡、蛋白質、細胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質）等指標的檢測。
自主神經系統：觀察藥物對自主神經系統的影響，如與自主神經系統有關受體的結合、體內/體外對激動劑的功能反應，體內/體外對拮抗劑的功能反應、對自主神經的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率等指標的檢測。
胃腸系統：觀察藥物對胃腸系統的影響，如胃液分泌量、pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內轉運時間和體外回腸收縮等指標的測定。
3、其它研究
在其它相關研究中，尚未研究藥物對下列器官系統的影響但懷疑有影響的可能性時，如潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內分泌功能等的影響，則應考慮藥物對這方面的影響，并做出相應的評價。
數據處理與結果評價
根據詳細的試驗記錄，選用合適的統計方法，對數據進行定性和定量分析。應結合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進行綜合評價，為臨床研究設計提出建議。
